间歇性阴茎异常勃起
治疗间歇性阴茎异常勃起时应考虑多种因素。虽然每次发作持续时间不到4h,但间歇性发作的频率升高或持续时间延长可能预示即将发生严重的缺血性阴茎异常勃起。多次频繁的急诊治疗严重影响了患者的生活质量。如果性生活后诱发阴茎异常勃起,患者可能会逃避性生活(Adeyoju et al,2002;Chow and Payne,2008)。文献中关于间歇性阴茎异常勃起的各种治疗方法的安全性和有效性的描述较少。患者应了解推荐药物的不良反应。对于长期服用药物以减少间歇性阴茎异常勃起发生频率的患者,发生阴茎异常勃起后,自行在家中阴茎内注射单一拟交感神经药物可获益,该方法被推荐作为个人治疗方案的一部分(Virag et al,1996;Teloken et al,2005)。目前已报道多种治疗方案:口服和注射α-肾上腺素受体激动剂、特布他林、地高辛、羟基脲、雌激素、促性腺激素释放激素(GnRH)类似物、抗雄激素、巴氯芬、加巴喷丁,以及最近被报道的PDE5抑制剂(Chow and Payne,2008)。
在欧洲的一些国家,依替苯福林可被用于口服或注射治疗。24h内最大口服剂量为100mg(Okpala et al,2002)。Okpala等(2002)随访了18例成年人(17例SCD患者和1例镰状细胞患者),均患有间歇性阴茎异常勃起。患者被给予口服剂量渐增的依替福林,初始剂量为每天睡前25mg,渐渐增至每天100mg。间歇性异常勃起的发作频率和持续时间减少了72%。一个小的病例系列研究纳入了6例SCD儿童,患儿被给予每天两次,每次0.25mg/kg的依替福林(Gbod et al,2002)。多个研究者使用口服α-肾上腺素能药物治疗SCD性间歇性缺血性阴茎异常勃起的经验表明,在间歇性阴茎异常勃起的治疗中应限制药物剂量;药物通常是在睡前服用。口服α-肾上腺素能药物是预防间歇性阴茎异常勃起的一种策略。
1.激素疗法
在间歇性阴茎异常勃起中,全身激素治疗的主要作用机制为抑制雄激素所致的勃起。尝试激素治疗可作用于影响男性性功能的各个靶点。通过靶向脑垂体(GnRH激动剂),反馈抑制二乙基雌酚(DES)垂体功能,阻断雄激素受体(抗雄激素)和减少雄激素在睾丸和肾上腺的合成(酮康唑)。激素治疗预防间歇性阴茎异常勃起的共同目标,是降低血清睾酮至性腺功能低下水平或阻断睾酮对阴茎的影响。在唯一的一项随机安慰剂对照试验中,合成雌激素DES可使所有患者的间歇性发作终止(Chinegwundoh and Anie,2004)。然而,50%以上的患者(5/9)在治疗停止后阴茎异常勃起复发。其他病例报告也得出类似的结果(Gbadoe et al,2002;Shamloul and el Nashaar,2005)。由于潜在的心血管不良反应,不推荐长期使用雌激素治疗。目前,已有病例报告应用Gn-RH类似物,醋酸戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林治疗阴茎异常勃起(Levine and Guss,1993;Shamloul and el Nashaar,2005)。此外,也有学者通过长期应用GnRH类似物联合必要时阴茎注射α-受体激动剂治疗缺血性间歇性阴茎异常勃起(Steinberg and Eyre,1995)。停用GnRH类似物通常导致间歇性阴茎异常勃起复发。抗雄激素药物如氟他胺、比卡鲁胺和氯地黄体酮也被用来中断间歇性阴茎异常勃起,一些病例报告详细地描述了它们的用法。与GnRH类似物相比,抗雄激素药更有优势,因为它们是口服给药,且一些患者仍有性刺激下的勃起(Costabile,1998;Dahm et al,2002;Yamashita et al,2004)。Abern和Levine(2009)通过每晚口服抗真菌药酮康唑和泼尼松来抑制夜间勃起,以预防复发性缺血性阴茎异常勃起。研究共纳入8例患者,随访1.5年。该方案需要滴定药物剂量并监测夜间勃起以及血清睾酮水平;患者的平均睾酮水平从475ng/dl下降到275ng/dl。睾酮水平的下降似乎是预防阴茎异常勃起的有效指标。酮康唑可抑制肾上腺和性腺组织中的类固醇生成,它的半衰期为8h。酮康唑可抑制皮质醇的产生,因此用药同时需给予泼尼松。在Abern和Levine的方案中,复发性缺血性阴茎异常勃起的男性需每8小时口服酮康唑200mg,并睡前服用泼尼松5mg,方案持续2周,随后每晚服用酮康唑,不补充泼尼松。Rachid-Filho等(2009)描述了口服5α-还原酶抑制剂(非那雄胺)治疗SCD性间歇性阴茎异常勃起的效果。治疗时间一共为120d,35例患者被给予口服非那雄胺治疗,口服剂量每月减少,从5mg/d减少到3mg/d,然后在最后1个月减少到1mg/d。虽然这不是一个对照试验,但研究仔细观察了间歇性阴茎异常勃起的发作情况。在治疗开始时,每例患者间歇性阴茎异常勃起的平均发作次数为22.7,而在4个月末,每例患者的平均发作次数为2.1次。每日剂量为5和3mg时疗效最佳。本研究中的35例患者中有6例患者发展为无痛性男子女性型乳房。非那雄胺是一种5α-还原酶抑制剂,在美国被批准用于治疗症状性BPH(保列治,5mg)和男性型秃头症(保法止,1mg);非那雄胺和度他雄胺是Ⅱ型5α-还原酶抑制剂,这类药物减少了睾酮向双氢睾酮的转化,而在细胞水平上,药物的效力水平更高。矛盾的是,在临床试验期间,健康对照组和非那雄胺或度他雄胺给药的患者血清睾酮水平均升高。这两种药物均未被批准用于间歇性缺血性阴茎异常勃起的患者。
2.巴氯芬
大鼠和人类的研究表明,巴氯芬通过影响γ-氨基丁酸(GABA)受体的活性抑制阴茎勃起和射精。刺激大鼠腰骶部脊髓中的GABAB受体可抑制勃起(Bitran et al,1988;Paredes and Agmo,1995;Vaidyanathan et al,2004)。Denys等(1998)报道了9例患有多发性硬化症或脊髓损伤的男性,他们用鞘内注射巴氯芬治疗肌肉痉挛44个月;9例患者中有8例出现了勃起功能减退,停止使用巴氯芬后,患者的勃起功能恢复。Rourke等(2002)首次报道夜间使用口服巴氯芬40mg来治疗神经病变患者的复发性阴茎异常勃起。D’Aleo等(2009)首次报道使用鞘内泵每日给予巴氯芬180μg治疗1例脊髓损伤患者的骨骼肌痉挛和复发性阴茎异常勃起;该患者每天口服75mg巴氯芬治疗时无效,但对鞘内注射25μg有反应。神经科的文献通常无法区分缺血性和非缺血性异常勃起。诱发因素可以是非性刺激的触摸,并可造成患者反复出现反射性勃起。更好地区分这些存在上运动神经病变的男性的异常勃起事件,有助于了解异常勃起的血流动力学变化、诱因、持续时间和对勃起功能的影响。有向FDA提交的报告显示,使用巴氯芬输液泵的男性在输液泵出现故障时会出现撤药综合征。撤药综合征的特征是肌肉痉挛、情绪激动、失眠,以及阴茎异常勃起。晚期症状与自主神经反射异常相似,可能包括横纹肌溶解症。在鞘内注射治疗恢复之前,口服巴氯芬可缓解患者的症状。在非神经源性的异常勃起患者中,每日使用巴氯芬会引起嗜睡、恶心、疲劳和ED。复发性反射性勃起显然是与脊髓损伤和神经系统疾病患者肌肉痉挛相关的不良状况,但这种异常勃起事件的持续时间和血流动力学是否与典型的SCD缺血性间歇性异常勃起相似仍有待证实。
3.磷酸二酯酶5型抑制剂治疗间歇性阴茎异常勃起:一种直观的治疗策略
要点:间歇性阴茎异常勃起的治疗
•间歇性阴茎异常勃起的治疗目的包括预防发作、保护勃起功能、平衡各种治疗方案的风险与益处。
•每日口服α-肾上腺素受体激动剂可用于治疗血红蛋白病相关的间歇性阴茎异常勃起的患者(成人和儿童)。应通过评估间歇性阴茎异常勃起发作频率和持续时间、血压和勃起功能来监测疗效。
•每日口服PDE5抑制剂可用于治疗患有血红蛋白病有关的间歇性阴茎异常勃起的患者(成人和儿童)。应在阴茎完全疲软的条件下开始治疗。应通过评估间歇性阴茎异常勃发作的频率和严重程度以及PDE5抑制剂的不良反应和勃起功能来监测疗效。
•Gn RH拮抗剂或抗雄激素疗法可用于治疗间歇性阴茎异常勃起的成年患者。激素制剂不能应用于尚未完全性成熟和达到成人身高的患者。长期使用GnRH拮抗剂或抗雄激素疗法可能会影响性欲或生育能力,导致男性乳房发育,引起潮热,骨质疏松症,增加心血管疾病的风险,并使性功能恶化。
•当在家中治疗长时间晨勃时,阴茎海绵体内注射α-肾上腺素能药物可以避免发生完全性缺血性阴茎异常勃起。对于间歇性阴茎异常勃起的患者,由成年患者或父母进行阴茎海绵体内注射去氧肾上腺素(ICI)应被视为日常全身治疗的辅助部分。
Bialecki和Bridges(2002)首次报道了西地那非在控制3例SCD患者的间歇性阴茎异常勃起方面有积极作用。尽管基于PDE5抑制剂可诱发阴茎异常勃起而言,该提议立即显得不合逻辑,但使用这些药物治疗阴茎异常勃起还是有科学依据的。
在一个小型病例系列研究中,Burnett等指出,每日服用西地那非或他达拉非可减少间歇性阴茎异常勃起患者出现缺血性阴茎异常勃起的发作次数(Burnett et al,2006a)。在不刺激勃起的情况下,长期应用PDE5抑制剂可减少SCD相关性阴茎异常勃起的患者出现复发性阴茎异常勃起,而不影响患者的勃起能力(Burnett et al,2006b;Bivalacqua et al,2009a)。具体机制为PDE5水平下调导致cGMP的激增不受抑制;这类似夜间勃起的刺激,并可使阴茎平滑肌松弛。在最初的研究中,患者被给予每日口服短效PDE5抑制剂枸橼酸西地那非25mg,并逐渐增加至每日50mg。随后,这些研究者报道每周3次口服他达拉非(5或10mg)也有效果。目前,相关的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验正在进行。PDE5抑制剂应该在阴茎完全疲软的条件下开始,而不是在间歇性阴茎异常勃起发作期间应用。在给药1周或更长时间后可观察到疗效。