(二)睾丸因素
睾丸本质上由两个腔室组成,一个是发育中的雄性配子所在的生精小管,另一个是小管之间的间隙,由间质细胞占据。两者都是精子发生所必需,然后将雄性配子向外运输。因此,男性生殖功能障碍的睾丸因素可能为睾丸生精上皮中的精子发生障碍、睾丸间质细胞合成睾酮障碍,以及将精子运送至射精管的微小管道输送系统的阻塞。
1.生精障碍
如睾丸组织病理学部分所述,生精上皮的功能障碍可能被整体描述为精子发生不良,表明精子生成减少;成熟停滞,代表雄性配子在减数分裂前、减数分裂和减数分裂后这一系列步骤的某个阶段停止了生长发育;唯支持细胞综合征,表明完全缺乏生精细胞。精子发生的分子机制仍在研究之中,基因组学、蛋白质组学和代谢组学标记物在未来有可能用于临床诊断精子发生功能障碍的具体原因(Kovac et al,2013)。目前,评估精子发生缺陷的主要手段是组织病理学检查。如前所述,如果存在无精子症,89%的生精功能障碍根据FSH值>7.6U/L、睾丸长轴≤4.6cm能够确诊(Schoor et al,2001)。
睾丸中还存在另外一种精子发生的病变形式可以使得精液中没有精子。在生精上皮中,睾丸支持细胞的紧密连接形成血-睾屏障,可以保护单倍体生殖细胞免受循环免疫细胞的损伤(Brannigan,2011)。血-睾屏障破坏会使受免疫保护的精子细胞和精子暴露,导致抗体形成,可导致精子凝集,精子活力受限,并降低受精能力(Brannigan,2011)。导致血-睾屏障破坏的疾病包括男性生殖道阻塞,如输精管结扎术后发生的梗阻;与睾丸炎、前列腺炎或性传播疾病相关的炎症;高温暴露,如精索静脉曲张、隐睾症或外部来源如热水盆浴;创伤和睾丸扭转;相关遗传疾病,包括胸腺发育不良和HLA-B28单体型(Walsh and Turek,2009)。有关抗精子抗体的分析见精液实验室评估部分的描述。
对于抗精子抗体的治疗,简单的措施包括使用安全套和洗涤精子。两种方法都没有充分的证据能证明其效果(Walsh and Turek,2009)。洗涤可以去除未结合的抗体,但重要的抗体仍然与精子结合(Walsh and Turek,2009)。更直接的治疗包括用皮质类固醇进行免疫抑制和ART。两项糖皮质激素对照试验提供了相互矛盾的结果,其中一项表明生育力有所提高,另一项则未见改善(Haas and Manganiello,1987;Hendry et al,1990)。无论是缺乏令人信服的证据还是有更直接的结果,IVF和ICSI已成为抗精子抗体的常用治疗方法。
2.类固醇激素生成障碍
高促性腺激素性性腺功能减退症、原发性性腺功能减退症和原发性雄激素缺乏症是指由睾丸间质细胞功能障碍引起的睾酮合成受损(Sokol,2009)。睾丸间质细胞功能障碍的典型表现是LH水平升高和循环睾酮水平下降(Sokol,2009)。然而,睾丸间质细胞功能障碍可能与垂体功能不全同时发生,与原发性睾丸间质细胞功能障碍中LH的典型升高不同,这些男性的睾酮水平降低但LH水平有多种变化(Sokol,2009)。年龄增长与雄激素降低和垂体反应减弱相关(Feldman et al,2002;Sokol,2009)。
精子发生的必要条件是睾丸内类固醇生成,这似乎对精子在减数分裂后的成熟尤为重要(Caroppo,2011)。Klinefelter综合征男性的循环睾酮水平通常较低,但睾丸间质细胞功能受损可能不是唯一导致低雄激素男性表型的机制(Sokol,2009;Oates,2012)。研究人员报道睾丸间质细胞功能障碍在人合并LH受体基因突变的情况及在小鼠合并FSH受体缺失的情况,由于负责产生类固醇的基因在临床上已经可用于人类的评估,预计会发现更多遗传因素导致的睾丸间质细胞功能障碍(Latronico et al,1996;Baker et al,2003)。睾丸间质细胞功能障碍的其他潜在临床因素包括睾丸炎、细胞毒性化疗和暴露于环境毒物(Skakkebaek et al,2001;Sokol,2009)。
目前,对于睾丸间质细胞功能不全导致的雄激素缺乏症尚无合适治疗方法(Sokol,2009)。不推荐使用外源性睾酮,因为达不到精子发生所需的睾丸内睾酮浓度,并且会抑制垂体LH释放(Niederberger,2011)。低睾酮浓度合并无精子症,且LH水平显著升高,如果患者要求生育,则需要进行睾丸取精。
3.生殖道梗阻
无论是由于先天性还是获得性因素,附睾或阴囊段输精管都可能会梗阻。如果梗阻是双侧,通常会导致无精子症。如在内分泌评估部分所述,医师可以根据FSH水平,结合用卡尺测量得到的睾丸长轴长度,来预测无精子症是否与梗阻有关。96%的梗阻性无精子症患者FSH浓度≤7.6U/L,睾丸长轴>4.6cm(Schoor et al,2001)。图4-11显示了评估无精子症的流程图。梗阻也可能是单侧,在这种情况下,整体精液参数是否发生变化取决于对侧睾丸功能。如果单侧梗阻存在,同侧睾丸精子发生正常且充足,但对侧睾丸中存在精子发生异常,则可能导致整体精液参数受损,应该建议行精道重建。
如评估不育男性手术史部分所述,疝修补术尤其是使用补片可能导致腹股沟段输精管梗阻(Shin et al,2005;Maciel et al,2007;Hallén et al,2011,2012;Tekatli et al,2012)。如果两侧输精管都发生梗阻,会导致无精子症。
图4-11 无精子症评估流程图。CFTR.囊性纤维化跨膜传导调节蛋白;FSH.卵泡刺激素;TLA.用睾丸测量卡尺测得的睾丸长度