精子毒性物质
TICS中T代表是毒素。许多物质都会干扰精子发生、精子功能成熟和精子输送。处方和非处方药的许多常见药物都可能与男性生殖功能障碍有关。
1.内分泌调节药物
药物可通过多种机制影响雌激素与雄激素的比例,包括使用雌激素类似物、增加雌激素合成、增加芳香化酶活性、从性激素结合球蛋白(SHBG)分离类固醇、降低睾酮合成、与类固醇受体竞争性或非竞争性结合、减少肾上腺类固醇合成,以及诱发高催乳素血症(Bowman et al,2012)。一些比较常见需要咨询的药物包括抗雄激素药,如比卡鲁胺、氟他胺和尼鲁米特;抗高血压药,如螺内酯;抗反转录病毒蛋白酶抑制剂,如茚地那韦;核苷反转录酶抑制剂,如司坦夫定;皮质类固醇(尤其是在青春期),以及外源性雌激素(Bowman et al,2012)。
尽管存在争论,5α-还原酶抑制剂非那雄胺和度他雄胺对生精的抑制作用似乎有限(Overstreet et al,1999;Amory et al,2007)。偶尔个例报道,停用5α-还原酶抑制剂后男性的精子参数显著改善,但不同时期精液参数的变异性使人们怀疑这些影响是否是偶然的结果(Chiba et al,2011)。
外源性睾酮主要通过芳香化酶向雌二醇转化,继发抑制垂体分泌黄体生成素(LH),可降低睾丸内睾酮合成并减少精子发生(Grimes et al,2012)。具有雄激素性质的药物同样会减少精子生成(de Souza and Hallak,2011)。事实上,自20世纪70年代以来,研究人员已将睾酮和雄激素类固醇作为男性避孕的潜在靶点进行研究(WHO Task Force,1990;Gu et al,2009;Grimes et al,2012;Ilani et al,2012)。一般来说,持续应用睾酮或雄激素类固醇2年或更短时间,停用药物大约4个月后,精液中可重新找到精子(WHO Task Force,1990;Gu et al,2009;Grimes et al,2012;Ilani et al,2012)。然而,如果延长这些药物的应用时间,精液中是否能重新找到以及何时能找到精子尚不清楚。
2.娱乐性药物
虽然数据存在不一致,但大多数研究表明大麻以剂量和时间依赖性方式降低血清睾酮(Gorzalka et al,2010)。更多的数据将长期饮酒与雄激素及精子参数的降低联系在一起(Villalta et al,1997;Pasqualotto et al,2004)。长期大量饮酒也促使睾酮向雌二醇转化(Purohit,2000)。研究人员观察到,过量饮酒可能会降低卵胞浆内单精子注射(ICSI)的结局(Braga et al,2012)。
早期研究表明,吸烟会导致精液多项参数变差(Stillman et al,1986)。尽管随后的研究在吸烟与精液参数是否相关存在分歧,但最近的横断面分析显示,吸烟会以剂量依赖性方式使精液参数变差,并强烈指出吸烟会损害男性的生殖潜能(Ramlau-Hansen et al,2007)。研究人员观察到吸烟增加精液氧化应激,降低精子DNA质量(Pasqualotto et al,2008b;Taha et al,2012)。在吸烟者中观察到鱼精蛋白1和鱼精蛋白2的比例异常,且证据显示有非典型鱼精蛋白2表达,这表明DNA组装受到烟草的直接危害(Hammadeh et al,2010)。吸烟对精子体积参数和DNA质量的影响在并发精索静脉曲张时尤为明显,提示可能存在毒性累积(Fariello et al,2012b)。有学者研究了香烟烟雾中存在芳香烃受体配体的作用,并发现该配体可以诱导胎儿睾丸细胞凋亡,芳香烃受体拮抗剂可阻止这种作用,从而为母亲吸烟可能影响男性后代生育潜力提供了证据(Coutts et al,2007)。与这些实验室研究结果一致,流行病学数据表明,母亲吸烟与其后代男性成年后睾丸小、少精子及雄激素的变化有关(Jensen et al,2005;Ravnborg et al,2011)。有趣的是,流行病学证据支持在吸烟的母亲中,出生性别比例(男孩与女孩的出生比例)发生改变(Beratis et al,2008)。一种解释是吸烟会改变孕妇体内的循环睾酮浓度(James,2002)。
3.降压药
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4.抗精神失常药
抗精神病药物最常见的作用机制是拮抗多巴胺,其中一种不良反应就是导致大多数患者性欲减退(Stimmel and Gutierrez,2006)。抗精神病药物影响性欲的另外一个原因是催乳素水平的升高,利培酮引起的升高最明显,奥氮平作用较轻(Melkersson,2005)。正如本文其他部分所讨论,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)通常与性快感缺失及延迟、射精缺失有关(Clayton and Montejo,2006;Stimmel and Gutierrez,2006)。
5.阿片类药物
阿片类镇痛药主要通过下丘脑介导机制抑制LH释放,从而减少睾酮合成(Subirán et al,2011)。动物实验表明,内源性阿片肽及其前体和受体存在于睾丸各种类型细胞中(Subirán et al,2011)。内源性阿片肽主要由Leydig和Sertoli细胞合成,并通过自分泌和旁分泌机制抑制Sertoli细胞功能(Subirán et al,2011)。因此,长期使用阿片类药物不仅可以诱导低促性腺激素性性功能减退,还可能直接减弱睾丸中的精子发生(Brennan,2013;Subirán et al,2011)。有证据表明,停用阿片类镇痛药后雄激素水平可快速恢复,最早可在1个月内恢复(Brennan,2013)。随着阿片类镇痛药的广泛应用,所有雄激素水平低下的男性患者都应考虑是否因应用阿片类镇痛药导致低促性腺激素性性功能减退。
6.抗生素
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7.细胞毒性化疗药物
由于化疗药物对于抑制活跃增殖的细胞最有效,而雄性配子发生的途径主要涉及快速分裂的干细胞群,因此针对癌症的治疗毫无疑问会损害精子发生。烷化药如氮芥环磷酰胺长期以来一直被认为会损害精子的生成(Vaisheva et al,2007)。这些生精抑制作用呈剂量和时间依赖性,低剂量和短期治疗可导致可逆的生精功能障碍,最终会恢复男性生育潜力,但大剂量和长期治疗会导致永久性生育能力受损(Vaisheva et al,2007)。据报道,与环磷酰胺联合用于治疗非霍奇金淋巴瘤的其他化疗制药(包括多柔比星、长春新碱和泼尼松),单品种使用即可损害精子发生(Vaisheva et al,2007)。同样,研究者报道,顺铂、依托泊苷和博来霉素与精子参数下降有关,并且呈剂量和时间依赖性(Gandini et al,2006)。
患者和医师都关心化疗对精子DNA的损伤程度(Robbins,1996;Spermon et al,2006;Stahl et al,2006;Delbes et al,2007;O’Flaherty et al,2008;Tempest et al,2008;O’Flaherty et al,2010;Smit et al,2010)。有证据表明,精子DNA损伤在化疗后2年内仍可检测到,这提示用细胞毒性化疗药物治疗前冷冻精子优于化疗后精子恢复(Tempest et al,2008)。问题在于化疗药物应用后间隔一段时间的精子是否“安全”,因为化疗药物有可能导致细胞DNA产生突变并通过生殖细胞遗传给后代,目前还没有很好的临床试验能够回答这个问题。此类知识的缺乏使得男性生殖专家感到为难,因为患者会向他们咨询细胞毒性药物化疗后的最佳选择是自身精子还是供体精子。化疗后关于精子DNA完整性和突变的问题成为鼓励接受这种肿瘤治疗的男性在化疗之前进行冷冻保存的第二个理由,因为冷冻保存是一种能在癌症背景下保存生育力的成熟手段(Anger et al,2003;Meseguer et al,2006;Crha et al,2009)。低温保存精子使患者获得了长期生育的可能,患者可采用这种方式保存,需要时再拿出保存的精子(Rofeim and Gilbert,2005)。虽然许多患者在细胞毒性药物化疗后精液中的精子会恢复正常,并且很可能化疗结束一段时间之后的精子对于受孕是安全的,但许多男性不能产生足够的精子来完成生育。这些男性如果使用精子冷冻保存,就可以成功生育后代(Meseguer et al,2006)。
抗肿瘤药物的全身应用不一定是影响生育力的唯一化疗形式。研究人员在一小部分年轻男性中发现,使用卡介苗膀胱灌注治疗浅表性移行细胞癌可导致精子浓度和活力显著下降(Raviv et al,2005)。
接受细胞毒性化疗药物治疗癌症的青春期男孩是一种特殊情况。肿瘤学家通常首选应用挽救生命的治疗,而父母可能会与孩子讨论诸如手淫收集精液等话题而感到不舒服。但如果肿瘤被治愈,这些患者可能具有较长的预期寿命,那么作为未来生育的选择,他们可以从精子冷冻保存中获益。青春期男孩能够产生并能通过射精获得适合冷冻保存的精液样本(van Casteren et al,2008;Menon et al,2009)。泌尿外科医师需要恰当地与他们讨论保留生育力的优点和方法。
8.抗炎药物
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9.5型磷酸二酯酶抑制剂
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10.环境毒物
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11.热毒性
尽管原因尚不完全清楚,但有许多推测,哺乳动物的进化使得容纳睾丸的阴囊在体腔外部,使其内容物保持比体内器官更低的温度(Setchell,1998;Thonneau et al,1998)。人体阴囊温度比体内温度低2~4℃,其机制包括位于精索内供应睾丸血液的线性动脉与血液回流至腔静脉的周围蔓状静脉丛之间进行逆流热交换(Setchell,1998;Thonneau et al,1998)。许多研究人员已详尽研究了温度对动物精子发生的影响,观察到生殖细胞的减少、各种类型生精细胞的干扰,以及特定细胞类型的凋亡(Setchell,1998;Absalan et al,2010)。通过隐睾症疾病模型可以研究温度对精子生成的影响,将睾丸温度升高到腹腔的水平可显著损害精子发生(Setchell,1998)。
阴囊温度升高到何种程度不会影响男性生育力,仍然是一个悬而未决的问题。着装、运动和体位,例如坐姿时腿是否交叉都会使阴囊温度升高,但仍不确定这样是否影响精子发生(Jung et al,2005;Mieusset et al,2007)。研究人员观察到,长时间坐在汽车加热座椅上阴囊温度约增加0.5℃,这一效应可能是坐姿时阴囊内温度升高的附加因素(Jung et al,2008)。一项研究观察到,当男性赤身裸体时,左侧的阴囊温度明显低于右侧,但当着装时左侧的阴囊温度显著高于右侧(Bengoudifa and Mieusset,2007)。因此,着装可能会导致左侧阴囊温度升高程度超过右侧阴囊(Bengoudifa and Mieusset,2007)。
许多研究表明,职业暴露可导致阴囊内温度显著升高,从而对精子产生不利影响(Thonneau et al,1998;De Fleurian et al,2009)。然而,有其他研究人员观察到,在高温环境中工作的可生育男性的精子没有受到显著影响,并且推测在正常状况下,环境温度长期升高时会有代偿机制保护睾丸(Momen et al,2010)。
笔记本电脑会辐射热量,有学者已经研究了这些设备对阴囊温度的影响。在一项研究中,将笔记本电脑搁在大腿上1h,左侧阴囊温度平均升高2.6℃,右侧阴囊平均温度升高2.8℃(Sheynkin et al,2005)。然而,在没有笔记本电脑的情况下仅坐着,阴囊温度平均升高2.1℃(Sheynkin et al,2005)。额外升高约0.5℃是否会对精子发生显著损害仍然是一个未知数。研究人员观察到,如果在坐姿时两腿分开且时间较短,阴囊温度升高的概率会较小(Sheynkin et al,2011)。
12.辐射
直接暴露于电磁辐射的睾丸会损失生精细胞,并导致间质细胞功能障碍(Clermont,1972;Castillo et al,1990;Bahadur and Ralph,1999;Gandini et al,2006;Green et al,2010)。在一项对接受12、15和24Gy睾丸照射的急性淋巴细胞白血病男孩进行的研究调查中,所有男孩都罹患了无精子症,但接受24Gy以下照射的男孩睾酮水平正常(Castillo et al,1990)。研究人员观察到促性腺激素水平升高,表明存在亚临床睾丸间质细胞受损的可能性(Castillo et al,1990)。在对儿童癌症幸存者的调查中,7.5Gy及以上的睾丸辐射剂量可使未来生育后代的机会减少(Green et al,2010)。睾丸不经直接照射也可发生生精障碍,如果辐射场靠近睾丸并且剂量足够,即使睾丸被屏蔽,精子生成也可能减少(Gandini et al,2006)。
随着射频设备在电信和无线网络中的广泛使用,研究人员对这种电磁波谱是否对精子有影响提出疑问(Erogul et al,2006;Agarwal et al,2008b;Baste et al,2008;Falzone et al,2008;Agarwal et al,2009)。研究人员观察到,850和900MHz手机传输系统在体外产生的电磁辐射对精子运动参数、活力和活性氧(ROS)生成造成不良影响(Erogul et al,2006;Falzone et al,2008;Agarwal et al,2009)。然而,精子在体外暴露于电磁辐射并不能模仿一般情况下使用手机收发器与精子之间的距离和材质,包括生物组织。为了研究更典型的情况,研究人员使用流行病学数据来评估在体内的影响。在一项针对挪威水手在军事环境中暴露于高功率电磁场的问卷调查中,研究人员注意到暴露量增加与不育之间存在显著的线性关系(Baste et al,2008)。值得注意的是,后代的出生性别比也呈现线性关系,接触较高程度的电磁辐射,男女出生比例降低(Baste et al,2008)。另一项流行病学调查中,研究人员将男性根据手机通话时间分为不使用手机、每天少于2h、每天2~4h、每天超过4h四组,研究人员观察到,在四组中,精液分析提示随手机使用时间延长,精子数量、活力、活率和正常形态率呈线性下降(Agarwal et al,2008b)。