纤维化基因在PD中的表达

各种促纤维化和抗纤维化因素导致PD斑块的进展进而畸形(Grazziotin et al,2004)。Qian和同事对从PD手术患者获得的PD组织进行DNA微阵列分析。在PD斑块中发现了上调最明显的基因是PTN或OSF1,其编码分泌型肝素结合蛋白,被认为可刺激成纤维细胞有丝分裂和成骨细胞的募集,并且可能与斑块成骨有关。发现负责细胞增殖、细胞周期和凋亡的蛋白质增加,而肌成纤维细胞分化抑制剂Id-2下调。第二大上调基因MCP-1对炎症反应和骨化至关重要(Graves,1999;Graves et al,1999)。与伤口愈合过程中肌原细胞转化的相关基因和成维细胞分化为肌成纤维细胞的相关基因被上调,而对胶原蛋白降解至关重要且在纤维化中降低的胶原酶Ⅳ下调(Magee et al,2002)。Qian和同事(2004)进行了一项对PD患者和DD患者的基因表达谱比较的研究:与正常白膜(TA)相比,在PD斑块中,15个基因发生上调,没有基因下调。在半数PD斑块中,除了成纤维细胞和肌纤维母细胞产生收缩力所需的肌动蛋白——细胞骨架相互作用有关的基因之外,上调最显著的基因是参与胶原蛋白分解的MMPs,特别是MMP-2或MMP-9(Qian et al,2004)。根据另一项研究发现,凋亡基因的低表达可能导致胶原产生上调的细胞持续存在,从而导致斑块形成。白膜和斑块中凋亡基因的相似表达水平可能是由于白膜中广泛的病理生理改变引起,导致在易重复损伤区形成斑块(Zorba et al,2012)。

Del Carlo及其同事(2008)通过使用来自PD患者的斑块组织研究了MMP和TIMPs在PD发病机制中的作用。发现PD组织样本中MMP-1、M MP-8和MMP-13与匹配的病灶周围膜组织及非PD对照组相比有所减少或缺失。可溶性MMPs和TIMPs与经TGF-β或白细胞介素1β(IL-1β)处理后的PD成纤维细胞共同培养。他们发现,IL-1β刺激增加PD成纤维细胞中MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-9、MMP-10和MMP-13的表达,而TGF-β仅增加MMP-10表达并减少了MMP-13的表达,这表明PD成纤维细胞可以被诱导产生MMPs(Del Carlo et al,2008)。一种细胞周期调节蛋白(p53)的异常表达也在PD成纤维细胞中被证明,成纤维细胞对亚致死DNA损伤缺乏应答。这表明p53通路异常在PD发病机制中起作用(Mulhall et al,2001a)。

综上所述,就不难理解为什么复杂的疾病有众多的临床表现和治疗方法。特定患者可能存在多种改变,可能表现为伴有阴茎畸形的纤维化(见框图11-2)。Qian等证明了这一点,他们在PD患者中发现了显著的基因表达谱异质性(Qian et al,2004)。正如随后关于药物治疗的部分所指出的那样,针对不同致病机制的药物治疗可能无法对所有PD患者起效(见图11-4)。

要点:解剖学和生物学

•白膜纵层在阴茎3点和9点位置最为薄弱,在5点和7点之间完全缺失。腹侧纵层的这种缺失可能有利于阴茎背屈,这可以解释为何大多数PD患者的阴茎呈背屈。

•Peyronie斑块中正常结构基本丧失。组织学检查证实胶原纤维异常及弹性蛋白减少和丧失,阴茎出现不对称扩张而导致阴茎畸形。

•先前报道的创伤率为16%~40%,一些有害刺激对于引发易感人群中PD的级联事件是必要的,这一点得到大多数研究者的认同。

•氧自由基、氧化应激、NO、肌成纤维细胞、TGF-β1和纤维化基因表达均在PD的发展中发挥关键作用,并且是进一步阐明PD发展确切机制的关键途径。