(二)病灶内注射
1.维拉帕米
最初发现钙通道阻滞剂能抑制脯氨酸掺入细胞外基质(ECM)蛋白,由此得出结论,即细胞钙代谢可以调节ECM产生,且创伤愈合的肥厚性疾病可能对钙通道阻滞剂的治疗有反应(Lee and Ping,1990)。
维拉帕米是一种钙通道阻滞剂,现已证明其可在多个水平上显著影响成纤维细胞功能,包括细胞增殖、ECM蛋白合成和分泌,以及胶原降解。在体外,100~1000mg/ml浓度的维拉帕米可抑制65%的Peyronie斑块成纤维细胞增殖(Anderson et al,2000)。这些改变可使病灶内维拉帕米延缓、预防或逆转PD的斑块形成和进展(Levine and Estrada,2002)。最近一项大鼠模型研究,用生理盐水做对照,证实维拉帕米注射液的作用机制。维拉帕米注射后出现组织学改变,硬结体积、阴茎弯曲减小。维拉帕米注射液还可引起胶原蛋白和弹性蛋白纤维减少,以及α-平滑肌肌动蛋白(ASMA)的降低,ASMA是衡量成纤维蛋白活性的一个指标(Chung et al,2013b)。
Levine及同事首次报道维拉帕米用于治疗PD,是自1957年类固醇注射液问世以来第一次的病灶内治疗(Furey,1957;Levine et al,1994)。一项非随机的剂量递增研究,14例男性接受维拉帕米注射,1周2次,维持6个月。主观感觉硬结相关的阴茎狭窄(100%)和弯曲(42%)有明显的改善。在客观上,发现30%受试者硬结体积减小超过50%。所有患者均出现硬结软化现象,83%患者与硬结相关的勃起功能改变已被抑制或改善。无药物不良反应,也没有症状复发。研究初步表明,在PD治疗中,病灶内注射维拉帕米可能是一种经济合理的非手术治疗方法,值得进一步研究(Levine et al,1994)。在一项更大的非对照研究中,维拉帕米注射可使97%患者疼痛减轻,72%性功能改善,86%主观畸形减少,93%远端勃起硬度改善,54%客观弯曲度下降(平均弯曲度下降25°)(Levine,1997)。
Rehman及其同事(1998)对14例PD患者进行了一项单盲研究,随机分配接受维拉帕米或生理盐水注射。这项研究表明,与对照组相比,维拉帕米治疗组的硬结体积、硬结相关的阴茎缩窄,以及勃起质量显著改善;在阴茎弯曲方面没有显著差异。除了注射部位偶尔出现瘀斑或瘀伤外,没有局部或全身不良反应(Rehman et al,1998)。Bennett及同事报道3个月短期试验结果,在94例PD患者中,18%的患者阴茎弯曲度改善,60%没有改变,22%恶化,并得出结论,病灶内注射维拉帕米至少可以稳定阴茎畸形(Bennett et al,2007)。
目前,病灶内注射维拉帕米是非手术治疗PD的主要治疗选择之一,尽管有些研究尚未显示先前所述效果(Shindel et al,2008)。Shirazi及其同事(2009)在一项随机单盲安慰剂对照试验中,80例患者随机分配接受病灶内注射维拉帕米和40例患者接受局部注射生理盐水。研究结果表明,治疗组和对照组相比,硬结体积、疼痛、弯曲度、硬结软化或性功能障碍改善方面无显著差异。这项研究的结论是,尽管一些研究已经证明了病灶内注射维拉帕米是一种有效治疗PD的方法,但鉴于这些阴性结果,有必要进行更大规模的研究,以评估病灶内注射维拉帕米用于治疗PD的有效性(Shirazi et al,2009)。本研究强调了PD患者可能出现不一致的结果,这可能因患者选择、存在钙化、硬结位置、给药技术和样本大小而有所区别。对药物浓度也进行了评估,尽管10mg/10ml是最常用的剂量和体积,但Cavallini及其同事(2007)研究表明,10mg维拉帕米用20ml注射用生理盐水进行稀释后显示出更好的疗效(Cavallini et al,2007)。此治疗方法的适应证不包括广泛钙化、弯曲度大于90°或难以充分浸润硬结的腹侧弯曲患者(Levine et al,2002)。病灶注射维拉帕米的成功预测因素包括年龄较小(40岁以下)和弯曲度大于30°(Moskovic et al,2011)。
2.尼卡地平
尼卡地平是一种二氢吡啶(DHP)类钙通道阻滞剂。一项体外研究表明,DHP类比非DHP类维拉帕米在降低黏多糖生物合成和细胞外基质(ECM)生成方面更有效(Gürdal et al,1992)。Soh和同事(2010)进行了唯一一项关于尼卡地平用于治疗PD有效性的研究,共有74例患者随机分配为尼卡地平与生理盐水组。与安慰剂组相比,尼卡地平组疼痛显著减轻,IIEF-5评分改善,硬结体积减小。治疗组和安慰剂组的阴茎弯曲度均有显著改善,但两组间无显著差异,没有严重不良作用,如低血压或其他心血管事件(Soh et al,2010)。
3.干扰素α-2b
1991年,Duncan和同事在体外研究中,首次将干扰素α-2b作为PD的治疗方法进行研究。在源自Peyronie斑块的成纤维细胞中,干扰素α-2b以剂量依赖性方式降低其增殖速度,减少了细胞外胶原的产生,并增加了胶原酶的产生(Duncan et al,1991)。
在一项单盲、多中心、安慰剂对照的平行研究中,评估了病灶内干扰素α-2b治疗的安全性和有效性。Hellstrom及同事(2006)将117例PD患者随机分配至干扰素α-2b治疗组或生理盐水组中。干扰素α-2b治疗组患者的阴茎弯曲度、硬结体积和密度,以及疼痛的改善明显高于安慰剂组。治疗组的平均弯曲度下降27%或13.5°,安慰剂组为9%或4.5°。虽然这些结果具有统计学差异,但考虑到药物的高成本及不良反应,常包括流涕症状(发热、寒战和关节痛)和轻微的阴茎肿胀伴瘀斑,干扰素与生理盐水之间的微小差异是否具有临床意义值得思考。所有这些不良作用都在注射前服用非甾体类抗炎药而得到有效的治疗,而且都不会超过36h(Hellstrom et al,2006)。这项研究非常重要,因为这是第一个病灶内注射治疗PD的多中心随机安慰剂对照试验。同样也表明了注射生理盐水对阴茎畸形几乎没有影响。
4.梭菌属胶原酶
溶组织梭菌产生的溶组织梭菌胶原酶(CCH)是美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗PD的第一种药物,选择性降解结缔组织中的Ⅰ型和Ⅲ型胶原,尽管金属蛋白酶组织抑制因子TlMP存在,已证明在PD患者中升高以及能增加成纤维细胞的细胞凋亡(Morales et al,1983;Matsushita et al,2001;Del Carlo et al,2008;Syed et al,2012)。Gelbard和同事(1982)第一次将梭菌属胶原酶作为PD一种治疗手段后,近年来,关于这种药物的一系列调查纷至沓来,已证实CCH显著减少PD硬结的大小,而弹性纤维、血管平滑肌和轴突鞘不受影响(Gelbard et al,1982)。
在第一个前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的CCH研究中,49例PD患者接受CCH治疗,治疗后硬结体积和阴茎畸形明显改善(Golbard et al,1993)。所有阴茎弯曲度在30°以下和(或)触诊硬结小于2cm的患者均有效(3例)。阴茎弯曲度为30°~60°和(或)2~4cm的硬结的患者中,36%的有效;阴茎弯曲度大于60°和(或)大于4cm的硬结的患者,13%有效。CCH耐受性良好,无过敏反应,实验室参数无明显变化(Gelbard et al,1993)。鼓励进一步观察研究,但由于缺乏行业支持,调查耗时数年。
在一项临床试验第2期中,25例PD患者在7~10d内接受了3次病灶内注射10 000U CCH,3个月后重复治疗,以评估阴茎偏差角度和硬结体积与基线的变化(Jordan,2008)。58%患者的偏差角度至少减少了25%,95%患者硬结体积减小(Jordan,2008)。在这项研究中,超过50%的患者在任何时间点都认为“非常好”或“很大改善”,约1/3的患者表现出极小的改善或没有变化,导致研究者给出“较差”的评估。
在一项试验的2b期中,147例PD患者参与了CCH的随机、双盲、安慰剂对照,以及二次随机模型或无模型的试验(Gelbard et al,2012)。与安慰剂相比,接受CCH和建模的患者阴茎弯曲程度明显变化,PD症状疗效评分明显降低(Gelbard et al,2012)。
对Peyronie最佳减少效果和安全性研究的调查第3期(IMPRESS)中,试验Ⅰ和Ⅱ检验了PD患者注射CCH的临床疗效和安全性(Gelbard et al,2013)。共有417例受试者,415例受试者经历了最多4个疗程,每个疗程间隔为6周。男性接受多达8次注射0.58mg CCH,每个周期注射两次,间隔24~72h,注射后24~72h通过阴茎斑块建模。男性按照基线阴茎弯曲度(30°~60°和61°~90°)进行分层,并随机分配至CCH组或安慰剂组2∶1。IMPRESS Ⅰ和Ⅱ期数据荟萃分析显示,接受CCH治疗的男性阴茎弯曲度平均改善34%,平均改变(-17.0±14.8)°,在安慰剂治疗的男性中,平均改善18.2%,平均改变为(-9.3±13.6)°(P<0.0001)。治疗组与安慰剂组的男性相比较,PD症状疗效评分的平均值显著改善(-2.8±3.8∶-1.8±3.5,P=0.0037)。广泛钙化、腹膜斑块和病程少于12个月的患者不纳入本研究。尽管几乎在所有研究的患者中都发现了CCH的血清抗体,但结果没有发现不良事件。主要和常见的不良事件是局部阴茎不同程度的瘀伤;严重不良事件包括3例阴茎海绵体破裂和3例阴茎血肿。手术成功修复了3例阴茎海绵体破裂和1例阴茎血肿,另1例血肿经皮成功引流(Gelbard et al,2013)。更多的经验将有助于确定哪些患者可能从CCH中获益最多。这可能取决于阴茎弯曲方向、硬结大小、钙化发生率,以及疾病持续时间等因素。最近一项报告表明,在CCH注射后,可以成功进行手术矫正或移植,而不会增加技术难度(Larsen and Levine,2012)。2013年12月CCH用于PD治疗获得了FDA的批准。