垂体功能障碍
垂体激素LH和FSH调节精子发生,LH调控睾丸间质细胞产生类固醇,FSH通过睾丸支持细胞调控精子发生(Caroppo,2011)。如果垂体本身或外在病变造成LH、FSH或两者同时被抑制,则影响精子发生。
1.低促性腺激素型性腺功能减退症
低促性腺激素型性腺功能减退是指垂体激素分泌减少的情况。Kallmann描述了与垂体功能下降有关的嗅觉丧失症,该综合征以他的名字命名(Kallmann and Schoenfeld,1944)。Kallmann综合征的发病率约为1/10 000,最常见的遗传模式为常染色体隐性遗传,但也存在常染色体显性遗传和X连锁隐性遗传模式(Bhagavath et al,2006;Sokol,2009)。研究人员发现与Kallmann综合征相关的有,KAL1基因编码的anosmin-1负责调控胚胎发育过程中的神经生长因子,编码促性腺激素释放激素(GnRH)受体的GNRHR基因,垂体特异性转录因子PIT1,PIT1相关转录因子PROP1,G蛋白偶联的Kisspeptin受体GPR54,同源基因HESX1、LEX3和LEX4等(Dattani et al,1998;Wu et al,1998;de Roux et al,2003;Kim et al,2003;Sobrier et al,2004;Bhagavath et al,2006;Newbern et al,2013)。研究人员指出,约有10%的Kallmann综合征男性存在GNRHR或KAL1基因突变(Bhagavath et al,2006)。
治疗的方法包括用人绒毛膜促性腺激素(hCG)替代LH,用重组FSH(rFSH)或hMG替代FSH,这些物质具有与LH和FSH相似的活性(Sokol,2009)。单独使用h CG治疗可能会抑制精子发生;如果使用h MG或r FSH治疗,在精子发生恢复后,这些药物应该在治疗数月后停止使用(Sokol,2009)。当被诊断为Kallmann综合征的男性有生育意愿时,经常从青春期就已经使用外源性雄激素。这些男性可能需要促性腺激素治疗1~2年,精液中才能明显出现精子。肌内或皮下hCG的常用剂量为每周2~3次,每次1500~5000U,最多每周10 000U,根据血清睾酮结果选择剂量(Sokol,2009;Hussein et al,2013)。h MG的剂量是每周2~3次,每次75U,通常皮下给药(Sokol,2009)。虽然很少见,但LH或FSH的分泌可能分别独立地减少(Giltay et al,2004;Sokol,2009)。单纯性LH缺乏症被称为“生育性无睾综合征”,男性患者典型特征是由于LH水平低而雄激素不足,但因FSH充足可产生精子(Sokol,2009)。相反,单纯性FSH缺陷会抑制精子发生,但患者能产生足够的雄激素(Giltay et al,2004)。可以使用适当的促性腺激素治疗这些罕见病症(Giltay et al,2004;Sokol,2009)。男性罕见孤立性下丘脑Gn RH缺陷(Nachtigall et al,1997),治疗包括每2小时通过皮下便携式迷你输液泵给予Gn RH,并且与治疗Kallmann综合征一样,可能需要至少6个月的长期疗程(Nachtigall et al,1997)。
Kallmann和低促性腺激素性性腺功能减退的相关综合征是导致垂体激素分泌减少的最严重情况的病症。常见的是不完全型,在这种类型中雄激素缺乏同时伴有血清LH浓度升高,LH水平虽然高于Kallmann综合征,但却低于预期(Bhagavath et al,2006)。对于这些男性,使用抗雌激素药物,如氯米芬、他莫昔芬,或使用芳香化酶抑制剂,如阿那曲唑、来曲唑进行垂体刺激,可能会使睾酮水平恢复并改善精子发生(Raman and Schlegel,2002;Siddiq and Sigman,2002;Hussein et al,2005;Ioannidou-Kadis et al,2006;Whitten et al,2006;Sussman et al,2008;Katz et al,2012;Moskovic et al,2012;Hussein et al,2013;Roth et al,2013)。氯米芬枸橼酸盐的初始剂量通常为每天25mg或隔天50mg,逐渐增加用量的同时监测血清睾酮浓度,剂量最多增加到每天100mg(Hussein et al,2005;Sussman et al,2008;Hussein et al,2013)。在一些研究中,氯米芬枸橼酸盐的剂量一直增加至雄激素水平恢复正常,而在其他研究中,剂量最高增加至600~800ng/dl(Hussein et al,2005;Sussman et al,2008;Hussein et al,2013)。阿那曲唑的常用剂量为每天1mg(Raman and Schlegel,2002)。
Prader-Willi综合征的特征是婴儿期发育缓慢、吮吸反射差、童年早期饱腹感缺失,如果控制不佳可能导致明显的肥胖(Cassidy and Driscoll,2009)。其发病率为1/15 000~1/30 000(Cassidy and Driscoll,2009)。与该综合征相关的特征包括性腺功能减退、小睾丸、面部变形、生长激素缺乏、身材矮小、手脚较小、疼痛不敏感,以及认知障碍如强迫症(Bervini and Herzog,2013)。研究人员怀疑,生长激素缺乏症和性腺功能减退症与该综合征的关系来源于下丘脑功能障碍,但确切的病理生理学机制仍不清楚(Bervini and Herzog,2013)。Prader-Willi综合征通常是由于印迹失败导致位于人类染色体15q11-q13上的基因表达缺失所引起,这是只允许一个染色体上的基因被激活的表观遗传现象(Bervini and Herzog,2013)。在健康状态下,位于母系染色体15q11-q13上的基因沉默,而父系染色体上的基因活跃;在Prader-Willi综合征中,母系基因沉默,父系基因无活性(Bervini and Herzog,2013)。
2.垂体肿瘤和疾病
蝶鞍内的占位病变如分泌性和非分泌性肿瘤,以及颅咽管瘤可能会压迫垂体前叶,并导致不同程度的LH和FSH抑制(Sokol,2009)。垂体瘤可分泌催乳素,是最常见的一种导致男性生殖功能障碍疾病,并且也会导致其他症状,如勃起功能障碍(Sokol,2009)。这些肿瘤很少见,正如在内分泌评估部分所述,在1035例接受不育症评估的男性中,仅有4例(0.4%)患有高催乳素血症(Sigman and Jarow,1997)。这一发现对将催乳素作为筛查不育男性特别是无症状患者常规方法的价值提出了质疑(Sigman and Jarow,1997;Sokol,2009;Niederberger,2011)。一般来说,催乳素轻度升高的范围为20~50μg/L则不需要进一步评估;如果催乳素明显升高,则建议做头颅MRl(Niederberger,2011)。如果催乳素分泌腺瘤没有手术指征,可以使用多巴胺激动剂溴隐亭和卡麦角林进行治疗,卡麦角林不良反应较少(Klibanski,2010)。
3.其他垂体病变
侵入垂体的疾病也可能抑制其分泌激素,包括感染肉芽肿、结节病和组织细胞增多症(Sokol,2009)。血色素沉着或重复输血形成的铁沉积也可能引起低促性腺激素性性腺功能减退(Sokol,2009)。全身性疾病如病态肥胖、慢性营养不良和2型糖尿病也可能与低促性腺激素性性腺功能减退相关(Dhindsa et al,2004;Sokol,2009)。这些疾病的治疗旨在缓解潜在疾病。
4.外源性垂体内分泌调节药物
前面章节提及在询问男性不育病史时要注意患者是否使用过内分泌调节药,因为外源性雄激素药物,特别是睾酮,可抑制垂体促性腺激素(Grimes et al,2012)。前面还讨论了大麻、抗精神失常药物、阿片类药物和环境毒物可以通过雌激素和多巴胺途径抑制垂体功能(Carlsen et al,1992;Stimmel and Gutierrez,2006;Gorzalka et al,2010;Subirán et al,2011)。如果可能,治疗方法就是停止使用这些药物,特别在有轻度临床表现的青少年或成人中,先天性肾上腺增生症(CAH)可能与低促性腺型性腺功能减退症相关(Reisch et al,2011)。睾丸肾上腺惰性肿瘤的高发率增加了这些男性发生生殖功能障碍的概率(Claahsen-van der Grinten et al,2008;Reisch et al,2011),用皮质类固醇治疗可以恢复生育(Claahsen-van der Grinten et al,2007),但皮质类固醇的长期使用会导致体重增加和皮肤变化等不良反应(Claahsen-van der Grinten et al,2007)。