血流动力学及血管调节

1.肾素-血管紧张素系统与肾脏病

血管紧张素Ⅱ（AⅡ）是肾素-血管紧张素系统（RAS）最主要的生物活性物质，在肾脏损害中有重要作用。AⅡ与肾脏细胞膜上的血管紧张素Ⅰ型受体结合后，既可通过增加肾小球毛细血管内压这一间接途径引起肾脏的损害，也可通过其他途径，如刺激肾脏细胞分泌TGF-β等各种淋巴因子，直接造成肾脏损害。

血管紧张素受体（AT受体）AⅡ在体内主要通过AT受体介导后发挥广泛的作用。由于选择性受体拮抗剂的应用和分子生物学方法的介入，现已鉴别清楚的AT受体主要有AT1受体和AT2受体两种类型。其中能被Losartan和DDT阻断的受体为AT1受体，AT1受体又分为AT1A受体和AT1B受体两种亚型。

AT1受体，尤其AT1A在肾脏表达最丰富。AⅡ的主要功能，如调节血压、肾血流量、肾小球滤过率、水和电解质代谢以及刺激组织细胞增生等主要是由AT1受体介导。有研究表明，肾脏局部的RAS活化可引起肾小球硬化及系膜细胞肥大，而此作用亦是通过AT1活化实现的。AT1受体还与肾小管间质病变有关，肾间质成纤维细胞上也有丰富的AT1受体的表达，与AⅡ结合后，可刺激肾间质细胞产生胶原Ⅲ。

而AT2受体介导的生理、病理功能尚未完全清楚。AT2受体在胚胎的各组织中均有广泛和丰富的表达，出生后大多数组织器官的AT2受体迅速减少或消失。最近的一些研究发现，在肾包膜、肾血管、球旁器以及肾小球系膜细胞也有少量AT2受体存在，AT2受体在成年人体肾组织中的含量，占肾组织中AⅡ受体总量的5%。研究则发现，AT2受体也可以介导AⅡ引起的部分肾血管收缩作用，不过这种收缩作用较微弱，正常情况下被内源性一氧化氮（NO）的舒血管作用所抵消；只有用NO合成酶抑制剂（L-NAME）抑制内源性NO的产生后，才可以显露出来。但也有不一致的结论，Arima等在体外用微灌注法研究兔离体肾脏的入球小动脉时却发现，在用AT1受体拮抗剂（CV11974）拮抗AⅡ引起的血管收缩时，随灌注液AⅡ浓度的升高，入球小动脉反而扩张，这种扩张可被AT2受体拮抗剂抵消。结果提示AT2受体介导舒血管作用。因此，大多数学者认为ATL受体和AT2受体对血管收缩和细胞生长的作用是相互拮抗的，但通常ATL受体起主导作用。AT2受体的研究，有助于进一步明确AⅡ的作用机制及其对肾脏的影响。(https://www.daowen.com)

研究还发现，AngAT2受体与AT1受体共同调控蛋白多糖的产生，AT2受体通过Gα1/0依赖机制调节细胞外基质蛋白多糖的生成，它们参与血管的重建，这一结果有助于了解Ang受体拮抗制的长期保护作用。过氧化物在内皮细胞损伤中起着重要作用，它的积聚促进内皮细胞死亡，增加内皮细胞粘连，炎症和趋化性并干扰血管调节机制，进而造成血管硬化。有关胰岛素拮抗与血管疾病的关系研究表明，胰岛素抑制血管平滑肌细胞的移行，是通过cGMP和钙调素依赖蛋白激酶Ⅱ而起作用。这就提供了胰岛素拮抗与血管疾病之间新的联系。

2.血管内皮细胞生长因子与肾脏病

血管系统由于其提供氧和养料、运走代谢废物等功能，对于整个机体起着至关重要的作用。20世纪80年代末，一种高度特异性血管内皮细胞生长因子被分离纯化，这就是血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。在生理状态下，无论是成年人，或是成年小鼠和大鼠的肾脏组织，都能检测到VEGF在足突细胞和集合管上皮细胞持续表达。VEGF在足突细胞的持续表达可能是通过旁分泌作用，穿过肾小管基底膜，作用于内皮细胞，发挥其强大的扩张血管及促进血管通透性增加的功能，从而调节肾小球滤过膜的通透性。既往的研究中，人们对于足突细胞对滤过膜通透性的调节作用知之甚少。而足突细胞能持续表达VEGF这一发现提示人们，足突细胞可能通过VEGF，对于肾小球滤过膜的通透性起着重要的调节作用。已有研究报道，在慢性高灌注型肾脏损伤模型中，足突细胞的损伤与蛋白尿和肾小球硬化的发生明显相关，而损伤的足突细胞能大量释放胞内储存的VEGF分子，使得VEGF局部水平显著升高，肾小球滤过膜通透性一过性升高，最终导致蛋白尿的发生。VEGF上述作用特点提示其在蛋白尿的发生中可能起重要的作用，而VEGF特异性抗体或抑制物有可能成为治疗蛋白尿的措施之一。VEGF在集合管上皮细胞的持续表达可能也是通过旁分泌的作用，增加管周毛细血管的通透性，从而调节髓质渗透压。当然，这些尚处于假说阶段，还有待更深入的研究。