（二）西医
1.病因
尽管进行性系统性硬化病的病因仍未明了，但是目前多数认为本病可能是在一定的遗传背景基础上，再加以持久的慢性感染而导致的一种自身免疫性疾病。
（1）遗传因素
本病有明显的家庭史，如多见于苯丙酮尿症患者，可能与ALA-DR3、DR5、C4null等基因有关。
（2）感染因素
许多患者PSS发病前常有急性感染，如鼻窦炎、咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热等。在患者的横纹肌和肾脏中曾检出副黏病毒样包涵体。
（3）环境因素
有些PSS患者有氯化聚乙烯、硅、重金属、西班牙毒油等接触史，与职业环境有密切关系。
（4）药物诱导
有些PSS患者因长期使用博来霉素、长春新碱等化疗，或使用色氨酸制剂抗变应性疾病后发病。
（5）与其他结缔组织病相重叠存在
如PSS与系统性红斑狼疮同在，为“狼疮皮损”；与皮肌炎同在，为“硬皮肌炎”；三者同在，为混合性结缔组织病（MCTD）。另外，尚可与类风湿关节炎、原发性胆汁性肝硬化、干燥综合征等并发而形成重叠综合征。
（6）与某些肿瘤相关(https://www.daowen.com)
如支气管肺泡癌、嗜铬细胞瘤、类癌综合征等，发生PSS病变的概率较高。
2.病理
（1）发病机理
1952年，Moore及Sheehan首次详细描述了硬化病肾功能衰竭的肾脏病理特点，之后人们才认识到肾脏损害在硬化病中的重要性。国内外研究表明，PSS的皮肤和脏器广泛纤维化，是局部胶原过度产生的结果。过度的胶原产生可能是对组织缺氧的一种反应，致使皮肤变硬和内脏器官病变。引起胶原合成加速的原因是多方面的，其中包括血管张力的调控失常，血管内皮细胞和成纤维细胞合成胶原异常，血管内皮细胞损伤，自身免疫的发生等。Douvas是最新研究发现，胶原基因有对局限同分异构酶I（即Scl-70）的表达识别位点，对照基因即很少表现这些位点，存在抗Scl-70抗体的患者可能有产生异常胶原的基因，提示硬化病患者有分子基因异常而产生过度胶原。综上所述，PSS可能的发病机制如下图。
附图 硬皮病的发病机理
目前，认为细胞因子如TGF-β、IL-1β、TNFX1、PDGF、MOGF、碱性成纤维细胞生长因子等对胶原成分的表达起调节作用。用HEP-2细胞作底物时，70%的硬化病患者抗核抗体阳性，并可测出抗DNA抗体、抗SSA抗体、抗硬化病皮肤提取液的抗体等，故认为硬化病是一种自身免疫性疾病，而不是一种炎症性疾病。
Cannon等通过对肾循环的生理研究发现肾血管痉挛在硬化病的肾损害中起主要作用，继之出现增殖性血管反应使管腔变窄、局部缺血，后者又使肾素分泌增多，血压升高，促进血管收缩，肾功能不全发生，形成恶性循环。
（2）病理改变
通过对PSS肾脏活检和尸检的研究证实，几乎所有的PSS肾损害患者均有肾动脉改变，主要累及弓状动脉、叶间动脉及小动脉，特别是中央动脉和肾小球毛细血管为主，较大动脉基本正常。主要有两型：1）小叶间动脉呈“洋葱皮”样改变：病变内膜呈同心圆增厚，与内膜下层分裂。肾小球呈缺血性改变，病变的动脉血管壁增厚，呈“洋葱皮”样改变，其中见胶原样物质堆积，内皮细胞弥漫增殖伴淀粉样变，基质正常。由于血管壁呈同心圆样增厚，镜下呈“洋葱皮”样改变，可导致血管腔明显狭窄甚至闭塞，造成肾小球呈缺血样改变；2）许多小叶间动脉和某些中央动脉伴纤维素样坏死：由于内皮细胞肿胀及增殖，肾小球系膜和基膜增生，上皮细胞肿胀，胞浆中有包涵体，新月体形成较少，入球动脉节段性坏死伴纤维素和类纤维类样物质沉积，内膜下黏蛋白增生，类纤维蛋白坏死和平滑肌变性，致毛细血管袢血栓形成、萎缩及纤维化等。
（3）免疫病理
硬化病患者具有广泛的免疫学异常，如50%～80%的患者有高γ球蛋白血症，90%的患者抗核抗体阳性，1/4～1/3的患者有类风湿因子阳性，15%～25%的患者抗Scl-70阳性，50%～90%的患者CREST综合征者还有抗细胞核着丝点抗体的阳性。免疫荧光镜检查可见小动脉内IgM、C1g、C3、C4、纤维蛋白沉积，部分肾小球也可见IgM与补体沉积。除体液免疫外，硬化病患者还有细胞免疫的异常。如其T细胞较正常的T细胞协助B细胞合成更多的IgM；并见B细胞数增多，体液免疫明显增强，CIC阳性率高达50%以上。目前认为硬化病的靶细胞可能为小血管的内皮细胞，接触某些抗原物质后，内皮细胞释放出一种吸引单核细胞、辅助T淋巴细胞及B淋巴细胞的信号，在局部释放各种细胞因子，结果表现为局部成纤维细胞的增殖以及胶原合成的增加，导致硬化病的典型结缔组织病变。