（二）西医
1.病因
目前已知可引起肾损害的药物种类较多，现将常见药物简述如下。
（1）抗生素
①氨基糖苷类抗生素
此类抗生素引起的肾损害临床较为常见，特别是庆大霉素。氨基糖苷类抗生素对肾脏的毒性从强到弱依次为：新霉素、庆大霉素、卡那霉素及阿米卡星、妥布霉素、链霉素。庆大霉素在血液内绝大部分呈游离状态，蛋白结合率10%，在体内不进行生物转化，排泄方式主要是以原形从肾小球滤过，10%～30%在近端肾小管部分重吸收，肾小管中庆大霉素浓度比血浆浓度高数十倍。庆大霉素为阳离子物质，与近端小管上皮细胞刷状缘结合，经胞饮作用进入细胞内，通过破坏溶酶体，刺激细胞产生多种自由基，启动细胞凋亡程序等多种信息途径，引起上皮细胞变性坏死。
②β-内酰胺类抗生素
此类药物以甲氧西林及氨苄西林最为常见。第一代头孢霉素都有不同程度的肾毒性，尤其是头孢噻啶（先锋Ⅱ）每日用量超过6.0g，可引起急性肾衰。本类药物与庆大霉素、呋塞米联用肾毒性增强，老年人、原有肾脏疾病者、血容量不足及电解质紊乱者，对本类抗生素肾毒性的敏感性增加。头孢类药物以有机阴离子的形式主要从近端肾小管排泄，对肾小管上皮细胞的酶活性具有抑制作用。
③四环素类
四环素类抗生素可导致多种肾损害，可使血清尿素氮增高，加重肾功能不全患者的氮质血症；肾性尿崩症；急性肾功衰竭。过期变质的四环素还可引起Fanconi综合征。
④两性霉素B
两性霉素B所致的肾毒性与使用剂量有关，成年男性蓄积量超过5.0g可引起肾毒性，老人及血容量不足者肾损害的易感性增加。
⑤利福平
利福平过敏可引起间质性肾炎。大多发生于间断用药的患者。
⑥磺胺药
对此类药物过敏者可引起间质性肾炎。该药还可引起梗阻性肾病。
（2）非甾体类抗炎药
此类药物可导致多种肾损害，如诱发或加重肾脏低灌注状态；急性肾功能衰竭；高钾血症；钠水潴留；伴有间质性肾炎的肾病综合征；肾病综合征；肾乳头坏死；慢性肾功能衰竭。
（3）镇痛剂
1953年，瑞士学者发现滥用镇痛剂可引起肾脏损伤。国外一些国家因为滥用镇痛剂而致镇痛剂肾病发生率高，美国慢性肾功能衰竭因镇痛剂导致的占1%～10%，而在澳大利亚则高达20%以上，我国发病率较低，但并不罕见。
（4）造影剂
造影剂肾损害的发生率因人而异，大约在70%左右。现临床常用的造影剂是三碘丙酸衍生物，该类药极少与血浆蛋白结合，以原形经肾小球滤过，不被肾小管重吸收。肾小管内造影剂的浓度可因原尿中的水被吸收而显著提高，最终可高达血浆浓度的100倍。在脱水情况下，肾小管重吸收水比例进一步提高，肾小管内造影剂的浓度因此也进一步升高，从而其肾脏毒性作用加强。
（5）免疫抑制剂
①环孢素A
该药的肾毒性具有剂量依赖性。其可逆性与肾脏损害的程度有关，肾损害程度轻，用药时间短者完全恢复的可能性较大，肾损害程度重，用药时间长者，则不易恢复。有报告长期小剂量使用也可引起肾脏功能及形态学损害。早期改变轻微，2年后部分患者发生轻到中度肾损害。连续使用4年以上，几乎全部患者都发生肾小动脉透明样变、间质纤维化和肾小球硬化。
②甲氨喋呤
该药主要经过肾脏排泄，肾小球滤过后肾小管重吸收与再分泌。大剂量使用可以导致急性肾功能衰竭。
③他克莫司
该药导致肾毒性的发生率不低，但与剂量有关。其毒副作用可通过减少药物的剂量而缓解。国外有学者报告，应用他克莫司后，24例肾脏胰腺同时移植的患者，9例肾脏组织学检查显示明显的肾毒性改变。全部使用抗生素很容易影响他克莫司的体内代谢过程。他克莫司通过细胞色素P-450A系统代谢，同时使用抑制细胞色素P-450A的系统的抗生素，可增加他克莫司的血液浓度，从而提高其肾脏毒性作用。
（6）抗肿瘤药物
①顺铂
该药对肾脏的毒性有剂量依赖性且个体差异较大。其肾脏毒性随着肾小球滤过率下降而增加。顺铂在血液中蛋白结合率90%，10%的游离药物经过肾小球滤过排泄，肾小管不重吸收，小量原形药物或其代谢产物从肾小管分泌，肾皮质内顺铂的浓度是其他组织的6倍左右。有报道称，单次给予常规剂量75mg/m2/日，两周内有25%的患者发生轻度可逆性内生肌酐清除率下降。大剂量用药（100mg/m2/日），脱水情况下用药及与其他肾脏毒性药物合用时，可发生严重肾功能损伤，并可能发展为慢性肾衰。(https://www.daowen.com)
②亚硝基脲类抗肿瘤药
亚硝基脲类抗肿瘤药包括：洛莫司汀（环己亚硝脲，lomustine，CCNU，罗氮芥），司莫司汀（甲环亚硝脲，semustine，Me-CCNU，西氮芥），卡莫司汀（氯乙亚硝脲，carmustine，BCNU，卡氮芥），葡萄亚硝脲（chlorozotocin，CZT），链亚硝脲（streptozotocin，STZ）。其中链亚硝脲可能是肾毒性最强的一种亚硝基脲药物，此类药中只有链亚硝脲及其代谢产物是通过肾脏排泌，其他药物只有代谢产物从尿液排泄。蛋白尿是链亚硝脲毒性的首发和最常见表现。虽然早期肾功能损伤是可逆的，但长期用药后肾衰竭可发展至不可逆性少尿或无尿。Broder等报告52例患者使用链亚硝脲后，65%的患者发生了肾损害，5%的患者死于急性肾功能衰竭。累积用量多于1.5kg/m2，肾脏可发生萎缩，以后即使停药，肾脏萎缩仍进行性发展，进入终末期肾功能衰竭。司莫司汀的肾毒性发生于连续用药1年以上的患者，用药总剂量达1.4～2.0g/m2者易发生肾毒性作用，肾损害出现的时间个体差异较大，有些患者在用药的最初几个月已发生，但另一些患者在停止使用后60个月才发生，个别患者累积用药量只有1.0g/m2也发生了显著的肾毒性作用，并且发展为终末期肾功能衰竭。洛莫司汀及卡莫司汀大剂量使用也可发生肾毒性作用，其临床表现及发生肾毒性作用的剂量与司莫司汀相似，但其程度相对较轻。卡莫司汀的肾毒性作用最弱。
（7）锂盐
碳酸锂有肾小管毒性作用，糖尿病患者的肾脏对碳酸锂最敏感。碳酸锂可引起间质性肾炎。血清锂经过肾脏时，在肾髓质间质浓缩，远端小管内浓度可达血清数倍以上，大多数患者由锂盐引起的肾脏浓缩功能障碍在停止使用锂盐后可缓解，但有些患者可持续数月，有的则不可逆转。
（8）血管紧张素转换酶抑制剂
该类药近年来广泛应用于多种肾脏病的治疗，临床应用较多。心功能不全及高血压患者使用血管紧张素转换酶抑制后都有可能引发可逆性肾功能衰竭。而急性肾功能衰竭主要发生于双侧肾动脉狭窄及独肾肾动脉狭窄的患者。因为肾脏供血不足情况下，血管紧张素可使出球小动脉收缩的作用对维持肾小球滤过率非常重要。血管紧张素Ⅱ生成减少后，肾小动脉对血压变化的自我调节功能下降。对于肾功能正常的患者，在使用血管紧张素转换酶抑制剂后发生氮质血症应考虑肾动脉狭窄的可能。
（9）利尿剂
各种利尿剂有潜在的肾毒性，噻嗪类利尿剂、髓袢类利尿剂可引起急性过敏性间质性肾炎、过敏性血管炎。噻嗪类利尿剂还可引起高尿酸血症。乙酰唑胺可致的肾小管性酸中毒，增加尿钙排泄量，诱发尿路结石及肾钙质沉着症。对该药过敏者还可引起急性间质性肾炎。
（10）甘露醇
静脉内大剂量（＞200g/d或48小时内＞200g）使用甘露醇可引起急性少尿性肾功能衰竭，小剂量一般不用发生。
（11）别嘌呤醇
别嘌呤醇过敏反应可引起间质性肾炎及肾小球肾炎。
（12）中草药
马兜铃酸类中药引起的肾损害，近年来引起国内外广泛关注，将在后面“马兜铃酸肾病”一节中专门论述。在此，仅讨论除马兜铃酸类中药外的其他中草药。各种中医药学书籍早有药物毒性及配伍禁忌的详细记载。值得注意的是，近年来发现以往认为“无毒”的中药，一些药物甚至是治疗肾脏病常用的中药也发现了其肾毒性。迄今为止，发现对肾脏可能有毒性作用的中草药有：雷公藤、斑蝥、鱼胆、草乌、蜈蚣、猪胆、益母草、山慈菇、土牛膝、野百合、苍耳子、蓖麻子。雷公藤主要含雷公藤碱、雷公藤晋碱等多种成分，过量服用对胃肠道有强烈刺激，对肾脏有较强的毒性。动物实验证明，大剂量的中毒致快速死亡与心肌损害有关；中剂量可引起肾小管细胞变性及坏死，肾小管上皮脂肪变性；而稍小剂量的致死以急性肾功能衰竭为主，可在服药3日后出现少尿、浮肿、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴有肾区叩击痛。有报道称，雷公藤中毒214例，肾损害占总病例数的54.2%，44例死于急性肾功能衰竭。斑蝥致死量为30mg，斑蝥素能直接损伤肾小管，严重者致急性肾功能衰竭。鱼胆中毒的报道较多，其中毒性肾损害发生率55%～100%，严重者发生少尿型或非少尿型急性肾功能衰竭，发生率54.2%，死亡率为37.5%，占鱼胆中毒死因的91.7%。草乌主要含乌头碱，内服0.2mg乌头碱即可中毒，3～4g可致死，肾毒性作用的严重表现是急性少尿性肾功能衰竭。有报道1例服用草乌酒后感口唇、四肢麻木，心慌胸闷，尿少，尿蛋白阳性，肾功能异常。经非透析疗法和中药高位保留灌肠，1周后尿量逐渐增多，肾功能基本恢复正常。但入汤剂煎煮30分钟以上可使大部分乌头碱破坏，煎煮3～4h乌头碱可完全被破坏。蜈蚣过量服用可引起非少尿型急性肾损害。猪胆可引起急性肾小管坏死，可能与肾毒性物质损害近端肾小管和引起肾小管堵塞等因素有关。益母草大剂量服用可致上消化道出血，尿血，阴道出血，失血性休克及肾功能衰竭。益母草全草含苯羟胺生物碱类，有毒成分为益母草碱、水苏碱等多种生物碱，由于毒性低，临床用量常偏大，而引起中毒。中毒后可引起乏力，腰痛，血尿，浮肿，四肢麻木，血压下降等。有报道称，一妇女因闭经用益母草200g煎服，第二天即出现急性肾功能衰竭，经抢救无效而死亡。
2.机理
（1）发病机理
由于肾脏具有以下解剖、生理特点，故易发生药物性肾损害：1）肾脏有丰富的血流，肾脏的重量虽只占体重的0.4%，但每分钟有25%的心搏血量流经肾脏，是接受循环血流灌注最多的脏器，大量的药物可随血流到达肾脏导致肾脏损害；2）肾脏毛细血管丰富，肾小球毛细血管内皮细胞表面积很大，药物在体内形成的抗原-抗体复合物易于沉积在肾小球，导致肾损害；3）肾小管上皮细胞的表面积很大，因此增加了药物与肾小管的作用机会，增加了药物对肾小管的直接毒害作用；4）药物经肾小球滤过后，在肾小管由于水被重吸收，肾髓质中的对流浓缩系统使肾小管内药物浓度升高，到达肾髓质乳头区的浓度甚高，故极易发生药物蓄积中毒性肾病变；5）肾组织代谢活性较高，含有很多种酶，在药物排泄的过程中，肾脏内多种酶的活性受到其代谢产物的抑制或损害，特别是能与硫氢基结合的药物或其代谢产物可抑制甚至灭活肾脏多种酶，从而损害肾功能；6）肾小管可通过近端肾小管对碳酸氢盐重吸收及近端肾小管对H+、NH 4+及其他离子的排泄来调节酸碱平衡，酸化尿液。由此产生的pH值的变化，影响了某些药物的溶解度，导致其在肾内的沉积，增加了肾小管受损的概率。
此外，一些病理改变也增加了药物对肾脏损害的危险，如：1）肾功能衰竭可导致药物半衰期延长，使一些抗菌药等因肾功能衰竭而不能经肾脏正常排出，致使药物的半衰期延长，药物在体内蓄积引起肾脏损害；2）肾病低蛋白血症使循环中游离型药物浓度增加，原有肾病患者，因长期尿蛋白丢失及摄入不足可导致低蛋白血症，致使药物与血浆蛋白的结合率相应降低，药物的游离部分相应增加，药物从肾脏排出增多，增加了肾脏受损的机会；3）在过度利尿、脱水或休克等血容量不足的情况下，肾血流量也相对减少，肾小球滤过率下降，肾功能减退，常易诱发药物中毒性肾病；4）老年患者由于肾储备能力减退，且常已存在潜伏的肾病变，加之老年患者机体免疫力低下极易发生感染，发生感染后如未能根据肾功能和病情合理用药，极易发生药源性肾损害。此外老年人肾细胞线粒体功能低下，ATP减少，细胞膜Na-K-ATP酶系统功能紊乱，亦使已衰老的肾细胞发生超微结构变化加重，增加了肾对肾毒性药物的敏感性而发病。
药物对肾脏的损害虽各有不同，但造成肾损害的机理有归纳起来有以下几种方式：
①直接肾毒性 由于肾脏的血液特点，进入肾脏的药物量相对较多，当药物在肾小管内浓度增高至中毒浓度时，可直接损伤肾小管上皮细胞。通过损伤细胞膜，改变膜的通透性和离子转输功能；或通过破坏胞浆线粒体抑制酶的活性及蛋白质的合成，使细胞内钙内流，浓度增高，细胞骨架结构破坏，导致肾小管上皮细胞坏死。此外，氧自由基的产生更加重了肾损害，最终导致急性肾衰。此种肾损害的程度与用药剂量及疗程成正相关。如氨基糖苷类、重金属锂、汞利尿剂等。
②免疫反应 某些药物可作为半抗原而引起肾小球或肾小管基底膜的免疫反应，引起免疫复合物沉积而导致肾病。如一些药物及其降解产物与宿主蛋白（肾小管或肾间质蛋白）相互作用，改变了宿主蛋白的结构，使其成为半抗原或抗原，诱发抗体产生，形成抗原-抗体复合物，沉积于肾小球毛细血管基底膜上，小动脉基底膜上，免疫荧光检查可见基底膜上有免疫球蛋白及C3呈线样沉积。此外坏死的肾小管上皮细胞亦可成为抗原，致使自身抗体形成，可通过抗原-抗体复合物机制导致肾小管和肾间质的病变。免疫炎性肾损伤一般与药物剂量无关，有时小剂量或一次用药后即可造成病变。这类药物有甲氧苯青霉素、青霉胺、利福平、血清制剂等。
③缺血性损害 一些药物可通过影响肾血管或全身血管，致血流动力学改变，造成缺血性损害。如非类固醇类抗炎药、两性霉素等。
④梗阻性肾病变 一些药物易在肾小管内析出结晶，堵塞肾小管、肾盂、肾盏或输尿管，致尿路梗阻而引起急性梗阻性肾功能衰竭，肾小管上皮细胞退变、坏死，同时伴有大量肾间质的细胞浸润。有些药物可诱发肾结石形成，或促使Tamm-Horsfall蛋白沉积形成蛋白管型，造成梗阻性损害。如磺胺类、巴比妥类、酚类药物及环磷酰胺等。
⑤药物全身毒性作用累及肾脏 一些药物引起的全身毒性作用往往累及继发肾脏病变，如抗疟药对某些患者引起溶血而并发急性肾衰；某些降脂药可引起严重横纹肌溶解，从而导致急性肾衰；维生素D可影响钙、磷代谢，引起间质性肾炎和肾钙化等。
（2）病理
①急性肾小管损伤/坏死 病理表现为肾小管肿胀，空泡变性，小管上皮细胞脱落，严重者可致小管上皮细胞坏死，并向腔内崩落。各种细胞碎片出现在肾小管的腔内，使小管阻塞。肾小球与血管基本正常。临床上可表现为急性肾功能衰竭。
②急性间质性肾炎 病理表现为肾间质广泛淋巴-单核细胞浸润，亦可有嗜酸和嗜碱细胞浸润。间质可发现上皮样的细胞肉芽肿。肾间质可见有水肿。肾小球与血管无明显异常。
③肾小球损害 常见有以下3种病理改变：微小病变肾病、膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化。
④慢性间质性肾炎 病理表现为肾间质纤维化，肾小管萎缩和局灶淋巴-单核细胞浸润，严重者致局灶或完全肾小球硬化。