内皮素与肾脏疾病

与内皮素有关的肾脏疾病可以分为四大类：1）与毒素相关的肾脏损害，如环孢素A引起的急性肾血管收缩、造影剂肾病、细菌毒素肾损害等；2）缺血引起的肾功能衰竭；3）与细胞增生、纤维化有关的肾脏疾病（如增生性肾小球肾炎、糖尿病肾病及肾脏损害的慢性进展等）；4）慢性肾功能衰竭过程中出现的高血压。

环孢素的肾毒性：环孢素A能直接刺激肾脏血管内皮细胞产生内皮素。在体外培养的内皮细胞中，环孢素A可引起培养上清液中内皮素水平的上升，prepeoET的mRNA表达明显增加；若将该上清液加入培养的系膜细胞或平滑肌细胞中，可观察到细胞收缩、两种细胞内钙离子浓度明显上升及有丝分裂减少等现象，应用钙通道阻滞剂可减轻上述改变。

人体及动物肾移植后使用环孢素A，可以见到肾血管发生明显收缩、GFR下降，严重者可导致急性肾功能衰竭，此时血中内皮素水平常有明显增加。在离体灌注肾中灌注环孢素A，也观察到相似的肾脏血流动力学改变，应用ET受体拮抗剂后可明显减轻。在培养的近端小管上皮细胞株LLC-PK1中也证实，环孢素A的病例中，也可发现不少患者的尿中ET水平明显升高，若有肾功能减退者则更明显。在动物实验中如同时使用抗内皮素抗体，则病变可以减轻。若肾脏健康但接受心脏移植的患者长期使用环孢素A后，其肾脏也可出现血管增生等改变，尿中ET水平也增高。这些均提示ET与环孢素肾毒性之间存在相关性。

最近研究发现，应用ET受体拮抗剂可以阻断环孢素A所致的血流动力学异常，但不能阻止血管增生及纤维化等，而血管紧张素转换酶抑制剂对后者具有较明显的抑制作用，提示ET可能参与了环孢素A引起的急性肾血管收缩，而血管紧张素Ⅱ则参与了环孢素A的慢性肾毒性作用。另外，使用ET受体拮抗剂也不能阻断环孢素A所致的高血压。

急性肾功能衰竭：许多类型急性肾功能衰竭（ARF）患者血中内皮素水平明显上升，尤以败血症休克、肝肾综合征患者最显著。

在甘油所致ARF动物模型中血ET明显上升，可达正常值数倍；若事先予以ET受体拮抗剂Bosentan治疗后，这类动物蛋白尿程度、肌酐清除率的下降以及肾组织中肾小管坏死程度均有明显减轻，但血和尿中肌蛋白水平并无改变。(https://www.daowen.com)

在缺血所造成的ARF模型中，若事先肾动脉注射抗ET抗体，则缺血所致的GFR下降可明显减轻。应用ET受体拮抗剂也可起到明显的肾脏保护作用。有人认为缺血造成的ET改变主要是由于缺氧会减少扩血管物质NO等的产生，从而使ET作用无法获得对抗。在肾移植后因手术缺血所造成急性肾小管坏死者，血内皮素水平不一定升高，从而提示除ET外血管舒张因子障碍可能起重要作用。

感染性休克也可造成ET水平升高。大鼠肾动脉内注射内毒素可导致GFR显著下降，若同时注射ET抗体，可明显改善肾脏血流动力学的状况。但在内毒素所致的感染性休克模型中，又发现使用ETA/ETB受体拮抗剂后动物病死率增高，且肾功能损害更加严重，同时肝功能损害也更明显，因此认为在感染性休克时内皮素可能具有维持血压以及保持器官灌注的作用。

应用造影剂后可以使尿中ET排出明显增加，并出现明显的肾血管收缩，肾血流下降，加用ETA受体拮抗剂后上述影响明显改善。

慢性肾功能衰竭时血ET水平常有上升，其意义难以明确。有不少关于血液透析后血中ET水平可呈一定程度下降的报道，有人认为是因ET在透析时被清除，也有人认为是由于透析后细胞外液量减少，导致ET产生下降。