介质、信号传导、细胞生长和肿瘤形成
Poncelet等报道在人类系膜细胞由SPI调节并通过TGF-β1激活PI3K和PKC而增加胶原表达，从而促肾纤维化。有丝分裂活化蛋白激酶（MAPK）和结缔组织生长因子（CTGF）在小鼠足细胞TGF-β引导下FN表达中作用的研究，小鼠足细胞经TGF-β处理可使ERK、P38MAPK和JNK磷酸化，提出小鼠足细胞经TGF-β处理可引起ERK和P38MAPK依赖的FN表达上调，且可能通过CTGF引导而出现。Sahai等发现骨桥联蛋白（OPN）基因敲除小鼠在培养的MC缺氧时导致细胞增殖和胶原增加，认为OPN在缺氧导致MC增殖和基质增加中起着主要的作用，这说明肾脏病时伴有慢性局部缺氧。研究表明，过氧化酶增生活化受体（PPARα）和PPARγ共同调控ATP结合转运子A1（ABCA-1）介导的胆固醇分泌而防止脂质沉着，另一方面，SCr-A过度表达通过明显增加PPARγ和LXRα、抑制PPARα和ABCA-1基因表达而使PPARα和PPARγ比例失衡。因此，PPARα激动剂看来能更好地提供保护对抗脂质积聚，即使在细胞增加SCr-A表达的情况下也如此。
C-myc、bcl-2基因对细胞凋亡的调控及其在肾脏病中的意义：C-myc基因对正常细胞的生长和分化有重要的调节作用，同时也能诱导细胞凋亡，bcl-2基因对机体的发育形成和功能维持有突出的作用，同时还能抑制细胞凋亡。故，C-myc、bcl-2基因在启动及抑制细胞凋亡中具有重要意义。C-myc、bcl-2基因对细胞凋亡的调控作用与肾脏疾病的关系密切。
1.原发性肾小球肾炎
（1）实验性肾小球肾炎
肾小球系膜细胞增多，预示着肾小球疤痕形成，肾小球硬化及肾功能丧失。在体外实验中发现，培养中的肾系膜细胞在缺乏存活因子或接触放线菌酮（通过抑制蛋白合成诱导细胞凋亡），系膜细胞出现凋亡现象。利用Thy1.1鼠模型研究是否增生的系膜细胞可通过细胞凋亡机制清除。结果显示细胞凋亡数比增殖数高5～10倍，且凋亡细胞数超过正常基线的持续时间比细胞增殖长，提示细胞凋亡与增殖的消长关系使Thy1.1肾炎具有自限性。有实验表明，在小鼠的肾小管及系膜细胞均有bcl-2表达，但bcl-2基因在Thy1.1肾炎中的调节作用尚不清楚。在HIV-1转基因小鼠的肾脏组织中发现HIV-1gp160蛋白，推测此蛋白与HIV相关性肾病的病理进展有关。为了进一步了解HIV-1gp160蛋白对小鼠及人系膜细胞增殖及凋亡的影响，Singhal等在体外实验研究发现，小鼠肾系膜细胞（MMC）与gp160蛋白孵育后24～48小时，MCC增殖明显，当继续孵育至72小时，MMC增殖减少，凋亡增高，同时还发现高浓度的gp160蛋白诱导MMC凋亡率增高。gp160蛋白对人系膜细胞（MMC）有同样的刺激凋亡作用。gp160蛋白可下调bcl-2mRNA表达，提示HIV-gp160蛋白下调bcl-2的表达，且与系膜细胞凋亡增加有关。
（2）人类原发性肾小球肾炎
在人类肾小球疾病中，有些处于持续增殖状态的肾小球肾炎机理不清。人们试图用细胞凋亡机制解释这一现象。Szaboles等发现增殖性肾小球疾病细胞凋亡数较高。急性感染后肾炎患者急性期肾组织细胞凋亡数和增殖数均明显增高，但恢复期细胞凋亡数显著高于增殖细胞数。这提出了一个值得研究的问题，处于持续增殖状态病变的慢性肾小球病变，是否由于增殖细胞不能及时发生凋亡所致？是否与某些基因调节有关？在正常人肾Bowman囊壁bcl-2蛋白高水平表达，而肾小球毛细血管袢及大多数近曲小管呈阴性。系膜细胞及肾组织内的细胞也表达bcl-2蛋白。Takemura等在人类IgA肾病与局灶性肾小球硬化的肾小球内发现bcl-2阳性细胞数量增多，C-myc表达水平亦增高，且与PCNA阳性细胞、系膜细胞及基质增生的程度及蛋白程度相关，但与血尿程度无关。双标记技术证实这些bcl-2阳性细胞为系膜细胞及浸润的白细胞。细胞外基质过度沉积，引起肾间质纤维化是导致终末期慢性肾衰的主要原因之一。有研究表明，促进肾脏炎症，导致细胞外基质堆积的重要因素是缺乏通过细胞凋亡途径有效清除淋巴细胞。在人肾间质成纤维细胞的体外实验中发现，成纤维细胞凋亡减少，甲泼尼龙及丹参可促进人肾间质成纤维细胞凋亡，后者通过使C-myc蛋白高水平表达而促进细胞凋亡过程，以上资料表明，bcl-2及C-myc基因及其产物调控着细胞凋亡的增加与减少，并参与肾小球疾病的发病过程。(https://www.daowen.com)
（3）狼疮性肾炎
目前对狼疮性肾炎（LN）发病机理的研究表明，由于一些基因突变、缺失或表达失控，造成细胞凋亡过程失调，使自体免疫细胞堆积所致。Fas受体发生突变造成MRL-Ipr小鼠发生SLE，Fas配基发生突变使GLD小鼠同样出现SLE变化，将可溶性Fas注入小鼠体内，引起LN样病理改变。bcl-2表达过度的转基因小鼠，其B淋巴细胞明显增多，产生针对自身抗体，出现免疫复合物LN。这可能与bcl-2基因过度表达，使自身免疫记忆细胞生存延长有关。狼疮患者外周血淋巴细胞bcl-2mRNA表达明显增高，活动性狼疮的患者T细胞bcl-2表达明显高于正常人。但亦有实验表明，LN肾组织C-myc表达明显增高，且这种C-myc过度表达导致LN系细胞增生及外基质扩张。提示狼疮患者的淋巴细胞可能逃脱，C-myc诱导的细胞凋亡，而处于活化、增殖状态，造成自身免疫细胞堆积。但bcl-2及C-myc基因在LN发病过程的作用有待进一步研究。
2.肾囊性疾病
多囊肾（PKD）是临床上较为常见的遗传性肾病。近年研究表明，多个基因，如bcl、bcl-2及p53基因相互作用并调节细胞凋亡，参与了PKD的发病机理。bcl-2基因参与肾脏的形态发育和功能维持。纯合子bcl-2小鼠的肾脏出现多囊肾病理改变。另外，在去除bcl-2α与bcl-2β转录因子的bcl-2突变小鼠模型中发现小鼠出生后一周近曲小管扩张，肾小球数目减少，出生后2～4周则出现较明显的肾囊性病变。但亦有研究显示将人bcl-2cDNA制造的转基因鼠的肾脏表型正常。在胚胎肾发育早期，C-myc在肾组织内有较高的表达，随着胚胎肾组织的生长和发育，C-myc表达渐下降，出生时肾组织内无C-myc表达。将C-myc基因特定靶向肾组织，造成转基因SBM小鼠，发现SBM小鼠的肾小管囊状上皮细胞有强烈C-myc转基因信号，并出现多囊肾表型。SBM小鼠子代出生后，肾组织仍继续表达C-myc。提示由于C-myc表达失控，诱导SBM小鼠肾上皮细胞囊性化改变。将与C-myc相似结构的原癌基因c-fos替代C-myc制造转基因c-fos小鼠，发现这种转基因鼠肾组织发育正常，表明SBM小鼠PKD表型特异地依赖C-myc功能。在SBM小鼠体内，由于C-myc过度表达，细胞凋亡指数较正常对照组增加10～100倍。但从SBM小鼠出生直至进入终末期肾病，其肾组织内bcl-2及P53表达水平始终无变化，提示C-myc通过不依赖bcl-2、P53机制诱导肾上皮细胞凋亡。Lanoix等在人多囊肾中亦发现肾组织持续高表达C-myc，伴肾小管上皮细胞明显增生及细胞凋亡率增高。以上资料表明C-myc过度表达引起细胞凋亡增加，导致肾囊性病变的产生，认为SBM小鼠PKD及人PKD的分子和细胞发病机制极为相似。
3.人类肾脏肿瘤
肾胚胎瘤WT1基因是一种肿瘤抑制基因，可抑制bcl-2与C-myc增强子（enhancer）的转录。当WT1基因发生缺失，或变异时，这种变异的WT1基因编码的蛋白不能与该特异性DNA序列结合，失去阻抑转录的作用，引起bcl-2与C-myc表达失调，从而引起细胞恶变，而有助于肾肿瘤的形成。应用免疫组化技术研究发现，乳头状肾细胞癌与肾癌瘤细胞bcl-2蛋白表达强阳性，认为bcl-2在肾癌组织阳性率明显高于正常组织，使细胞凋亡受抑，促进肾癌细胞生长及增殖。在新建立的4种永久性人肾肿瘤细胞株RCC-A、RCC-B、RCC-C、RCC-D细胞中发现，C-myc只在RCC-A、RCC-B、RCC-D细胞表达。而肿瘤抑制基因P53只在RCC-C细胞表达。Wang等研究了22例经临床病理证实为原发性嗜铬细胞瘤的切片标本，发现22例中有18例（82%）bcl-2阳性，20例（90%）C-myc阳性，用Western blot方法检测发现，有5例同时表达26KD bcl-2及64KD C-myc蛋白，提示bcl-2和C-myc基因同时失控表达与人嗜铬细胞瘤形成有关。