（二）西医
1.病因
本病是由马兜铃酸类中药引起的肾损害。马兜铃酸是马兜铃科马兜铃植物中所共同含有的一类成分，是植物界中发现的第一个硝基化合物。自然界中最基本的马兜铃酸有6种，即马兜铃酸Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳ，其中以马兜铃酸Ⅰ毒性最强。其分子式分别为C17H11O7N、C16H9O6N、C15H8O7N、C16H10O7N、C16H11O8N、C17H13O8N。马兜铃酸具有多种药理作用，如泌尿系统作用——利尿；呼吸系统作用——祛痰，扩张支气管；心血管系统作用——强心，降低血压，抗心律失常，扩张冠脉；神经系统作用——镇静，催眠，促递质释放；其他——抗菌，抑制肿瘤，抗过敏，抗炎，解热镇痛。
据文献记载，全世界含有马兜铃酸成分的植物有600余种，在我国有40余种。含有马兜铃酸的中药一次用量过大，或长期服用累积量过大可导致急慢性肾功能衰竭。1993年日本学者报道，一妇女因长期服用含有汉防己碱的中成药减肥引起获得性Fanconi综合征。患者停服中药5个月后自愈，再次服用这些药后，再次发作Fanconi综合征。比利时学者也报告9名年轻妇女服用了含有防己、厚朴的减肥药后发生了快速进展性间质纤维化肾损害。
2.发病机理
马兜风铃酸肾病发病机制不清，目前对发病有许多争议，存在多种观点。主要的假说有以下几种观点：
（1）细胞毒假说
认为马兜铃有“胞浆毒”作用，能导致中毒性肾损害。
（2）肾缺血假说
认为马兜铃能导致肾小动脉壁增厚，管腔狭窄，引起缺血性肾损伤。此外，还有细胞凋亡，免疫反应及马兜铃酸-DNA加合物致病假说，但是，实际上细胞凋亡可能仅为一疾病伴随现象，而免疫反应及马兜铃-DNA加合物致病至今尚未无直接证据。
（3）细胞毒假说
认为马兜铃酸有细胞毒性，能通过多种途径导致各型马兜铃酸肾病，且其发病类型与用量用药方式有关：①短期内大剂量马兜铃酸作用于肾小管上皮细胞，可致该细胞坏死及凋亡，出现急性马兜铃酸肾病；②小剂量作用于肾小管上皮细胞，可致该细胞变性及萎缩，出现肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病；③小剂量马兜铃反复作用于肾小管上皮细胞，也可激活该细胞，甚至致其转分化。活化的肾小管上皮细胞可释放转化生长因子β（TGF-β）等因子，通过细胞间“串话”作用于肾间质成纤维细胞，激活后者分泌细胞外基质，导致肾间质纤维化；转分化为肌成纤维细胞的肾小管上皮细胞，还能直接分泌细胞外基质，加重肾间质纤维化；④马兜铃酸还能通过肾小管进入肾间质，直接刺激及激活间质成纤维细胞，分泌细胞外基质，致间质纤维化。其中后两种机制均参与了慢性马兜铃酸肾病的形成。
马红梅等分析国内外报道的关木通肾毒性病例发现，关木通的服药剂量和时间不同，所产生的肾毒性病变也有别，提示关木通急性与慢性中毒的肾损害机制可能是不同的。国内既往曾报道过短期（1～10d）大量（25～200g/d）服用关木通导致急性肾衰甚至死亡的病例，其病理特征为中毒型肾小管坏死；日本临床报告的小剂量（1g/d）长期（66～1036d）服用关木通复方肾毒性病例的病理特征为近端肾小管上皮细胞显著变性、萎缩、坏死，伴间质纤维化，肾小球病变轻微或基本正常。马红梅等建立了体内短期肾毒理动物模型并观察短期（7d）内大量（相当临床成人用量20g/d）服用关木通及其复方对该模型的毒性影响。结果显示，关木通及其复方均出现肾毒性，肾组织病理表现为皮质浅层近端肾小管上皮细胞变性、脱落，间质血管瘀血，肾小球基本正常或有轻度基膜皱缩，从而在动物模型上确证大量、短期服用关木通及其复方，呈现急性肾小管上皮细胞损伤为主，而不伴肾间质纤维化的组织病理学特点。另据周方钧等报道，给小白鼠关木通用量相当成人口服200g时，连续1周后，杀检肾脏发现肾小管弥漫性变性坏死，大部分远端肾小管上皮细胞坏死、脱落，远端肾小管管腔明显扩张，管腔内可见多种管型，以蛋白、细胞管型为主；间质充血，血管周围水肿，淋巴细胞浸润。目前认为关木通的主要毒性成分是马兜铃酸，研究表明马兜铃酸对小鼠、大鼠、家兔、山羊和人体均有毒性作用，特别对啮齿类动物有强致癌作用；药代动力学研究提示马兜铃酸在人体内有蓄积；马兜铃酸对肾脏的损害存在量-毒依赖关系，主要特征是肾小管坏死。近期国际上对中药安全性问题的报道，其焦点实质集中于马兜铃酸的肾毒性上。日本和比利时学者分别从当归四逆加吴茱萸生姜汤颗粒剂（KM-38旧方）和进口中药材防己样品中检出马兜铃酸成分，这一最直接的证据促使他们认为马兜铃酸是上述中药制剂招致肾损害的罪魁，其肾损害的作用位点主要是肾小管上皮细胞。然而，关木通和其他马兜铃科马兜铃属植物中药材一样，不但含致癌活性成分马兜铃酸Ⅰ，而且还含有硝基菲类有机酸衍生物或内酰胺成分。最新的体内药代动力学数据表明，马兜铃酸在肾脏分布较高，在体内分布与消失较快，不易积蓄，大鼠口服后未能明显测出其在血液中的含量，说明其生物利用度较低。有学者进一步研究发现，中草药肾病的机理至少不完全是直接毒性，可能与马兜铃酸代谢产物马兜铃内酰胺贴附于肾小管上皮细胞上，并最终进入细胞核形成DNA加成物使癌基因序列发生碱基置换有关。Cosyns等则发现马兜铃酸可引起癌变但不伴小管-间质病变。以上这些研究至少对马兜铃酸独立而直接的肾毒性作用提出质疑。我们根据实验结果推测，马兜铃内酰胺可能也是关木通真正的肾毒性成分。至于肾毒性的作用位点则存在三种假说：其一是毒物直接损害肾小管上皮细胞，特别是近端小管，引起肾小管上皮细胞转分化为成纤维细胞，进而导致间质纤维化及间质瘢痕；其二是原发病在间质血管，导致缺血，间质纤维化及肾小管继发性破坏；其三是毒物直接刺激间质，引起间质纤维化进而导致间质血管和小管病变。马红梅等根据肾间质在肾脏所占比例较大，且中药肾毒性的病理特征往往伴不同程度的间质病变如纤维化，特别是Depierreux等在研究所谓中草药肾病的病理特征时提出假说，认为其原发病变可能还包括间质成纤维细胞，并在本实验中被证实。另据基础毒理学研究指出，绝大多数有机毒物的毒性，主要是由于其代谢产物引起的，芳香族硝基化合物在体内代谢时，皆可诱发大量活性氧，关木通肾毒性机理可能也是如此，这与细胞毒作用机理相似，其确切机制有待进一步研究揭示。(https://www.daowen.com)
3.病理
本病的突出病变表现为广泛的小细胞性的间质纤维化及肾小管萎缩，病变在表浅皮层最为严重；小球病变轻微，多数肾小球有毛细血管塌陷和基底膜皱缩的缺血表现；小叶间动脉、入球小动脉血管壁增厚，管腔变窄，免疫病理阴性或见IgM、C3沉积。
（1）急性肾小管损伤/坏死
病理表现为肾小管肿胀，空泡变性，小管上皮细胞脱落，严重者可致小管上皮细胞坏死，并向腔内崩落。各种细胞碎片出现在肾小管的腔内，使小管阻塞。肾小球与血管基本正常。临床上可表现为急性肾功能衰竭。
（2）急性间质性肾炎
病理表现为肾间质广泛淋巴-单核细胞浸润，亦可有嗜酸和嗜碱细胞浸润。间质可发现上皮样的细胞肉芽肿。肾间质可见有水肿。肾小球与血管无明显异常。
（3）肾小球损害
常见有以下3种病理改变：微小病变肾病、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化。
（4）慢性间质性肾炎
病理表现为肾间质纤维化，肾小管萎缩和局灶淋巴-单核细胞浸润，严重者致局灶或完全肾小球硬化。马兜铃酸诱发的间质肾纤维化主要在外侧皮质并有肾小管缺失，这种纤维化迅速进展为晚期肾衰和癌症，即使已停止服用，纤维化也继续进展。