肾阳虚证发病和治疗的主要环节在下丘脑或以上中枢

为深入研究肾阳虚证发病或治疗机制，课题组完成了从脏腑辨证到方剂辨证的转变，上述的研究基本上是采用脏腑辨证，对“证”的研究是通过“形见于外”探求“藏居于内”的本质，就是设立统一辨证标准，选择“形见于外”符合肾阳虚证而无其他证夹杂的典型患者，筛选“藏居于内”的反映内脏功能的特异性指标，发现肾阳虚证在下丘脑-垂体-肾上腺皮质、甲状腺及性腺轴上有不同环节（层次）、不同程度的功能紊乱，说明“证”是有物质基础的，实现了科学研究中的可测量性（定量）和可重复性（定性）。方剂辨证思路是中医传统应用的一种方法，张仲景的“有是证用是方”显示证的存在可由药物验证而确认。

1986年观察到补肾益寿片对老年人的血清睾酮有明显的提高作用，而用四君子汤则无作用。故将25月龄的老年大鼠分补肾（用补肾益寿片）与对照组，并与4月龄成年大鼠做比较，取材于下丘脑，结果老年大鼠下丘脑双氢睾酮受体亲和力比成年大鼠明显下降，补肾益寿方药有效改善老年大鼠下丘脑双氢睾酮受体亲和力，说明补肾药可直接作用于下丘脑。1990年在补肾与健脾药物验证对比研究中，发现老龄大鼠下丘脑TRH、LRH及下丘脑单胺类递质NE、DA、5-HT、5-HIAA出现不同程度的紊乱，补肾方药“寿而康”能有效改善老龄大鼠上述各项指标，健脾方药作用不明显，说明补肾药能改善下丘脑儿茶酚胺类神经元功能的老化，而健脾药则不明显。1995年在皮质酮大鼠（下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺HPAT轴受抑模型），观察温补肾阳的右归饮及自拟命门合剂的调节作用，结果模型大鼠下丘脑单胺类递质含量紊乱，HPAT轴形态与功能及细胞免疫功能全面受到抑制，温补肾阳两个方药均能有效地改善上述指标，说明肾阳虚证与NEI网络有内在联系，补肾药是调节下丘脑、NEI网络、HPAT轴的有效手段。1996年选用温补肾阳代表性药物附子的主要成分乌头碱对正常大鼠下丘脑CRH形态与功能的影响，结果表明乌头碱腹腔注射的3个不同剂量组使下丘脑室旁核与正中隆起的CRH含量呈依赖性增高、免疫组化显示室旁核与正中隆起的神经元、神经纤维染色增多增深，进一步证明了温补肾阳药对下丘脑的特异性调节作用。1997年采用RT-PCR化学发光定量方法比较补肾、健脾、活血三类方药对皮质酮大鼠下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素CRF m RNA表达及HPAT轴的影响，结果表明，惟有补肾阳方药能明显提高皮质酮大鼠下丘脑CRF m RNA的表达量，并有效地保护外源性皮质酮对HPAT轴功能的抑制，使得神经内分泌和免疫各指标均相应有显著改善，而健脾与活血药则无此作用，说明温补肾阳方药是直接提高CRF m RNA表达水平，从而调节了HPAT轴的受抑状态。至此，多方面的证据说明调节肾阳虚证的中心在下丘脑，当然，下丘脑还会受到更高中枢及其他中枢的调节，而且补肾药对外周效应器官亦有广泛直接的调节作用。