实证中药配伍经典理论

中药“十八反”是最具代表的中药配伍禁忌经典理论。首次从P450酶活性，mRNA及蛋白表达水平，结合毒性成分变化探求了中药“十八反”配伍禁忌的科学内涵。中药乌头与半夏、贝母、白蔹、瓜蒌、白及配伍研究表明：瓜蒌、半夏、白及、贝母与乌头合用时，对CYP3A和CYP1A2均产生不同程度的抑制作用，特别是瓜蒌、半夏在蛋白质和酶活性水平影响一致；而乌头碱主要由CYP3A和CYP1A2代谢，因此抑制了CYP3A和CYP1A2会降低乌头碱的消除速率，使其在体内的暴露量增加、毒性增强，产生相反的配伍禁忌。提出了凡是CYP3A、CYP1A2底物的中药毒性成分在临床应用时应谨慎，避免产生基于药物代谢酶的配伍禁忌。基于P450酶和物质基础两个层面一致的为瓜蒌、半夏、白及，相反配伍的机制可能为合用导致毒性生物碱溶出增加和代谢抑制。仅在代谢酶层面相反的为乌头与贝母，仅在物质基础层面相反的为乌头与白蔹。

丹参、苦参、人参与藜芦合用后，均不同程度地抑制了P450酶含量和药物代谢酶CYP3A及CYP2E1的酶活性，人参、藜芦合用时同时诱导了CYP1A酶活性，与m RNA水平一致。基于P450酶和物质基础两个层面一致的为人参与藜芦，毒性生物碱溶出增加是配伍禁忌的主要原因。丹参、苦参仅在酶活性水平上对CYP3A有抑制作用；细辛、南沙参、玄参在物质基础层面具有相反作用，为部分相反。

甘草与海藻、大戟、芫花配伍均对CYP3A的mRNA表达和酶活性产生了诱导作用，特别是海藻、大戟与甘草合用更为明显。提示甘草对CYP3A的诱导效应必然加速毒性中药相关成分的代谢，药物相反作用更多地体现为甘草通过CYP3A的诱导效应对上述毒性中药的药效产生减低或消除作用效应。以甘遂和甘草为例，首次揭示了两药配伍后肝脏毒性增强的原因是通过增加CYP1A2、CYP2E1酶活性和含量，而CYP1A2、CYP2E1主要激活前致癌物或前毒物，与许多癌症的发病密切相关，提示合用后增加了罹患肿瘤的概率。此为临床合理用药提供了重要依据。

首次从肾上腺髓质分泌儿茶酚胺角度揭示了左金丸寒热配伍科学内涵及减毒增效的机制。采用寒热配伍的经典方剂左金丸为研究对象，发现黄连通过抑制细胞内钙离子浓度升高，进而抑制了乙酰胆碱、藜芦定碱和高钾刺激诱导的儿茶酚胺分泌；而吴茱萸则能促进细胞内钙离子浓度升高，从而导致儿茶酚胺分泌增多。黄连和吴茱萸（6∶1）合用后，黄连显著拮抗吴茱萸引起的牛肾上腺髓质细胞CA分泌和细胞内钙离子浓度升高。为寒热配伍药物的临床安全合理使用提供了科学依据。