中药复方砷剂治疗APL的作用机制

20世纪80年代，黄士林等在辨证与辨病相结合的基础上，以祛邪扶正、解毒清热、益气活血为治则，设计了由雄黄、青黛、丹参、太子参组成的复方黄黛片。近年，在陈赛娟领衔的“863”和新药创制“GCP”的大力支持下，黄晓军组织了全国多中心临床研究，证实了口服复方黄黛片与静脉注射三氧化二砷对APL疗效相当。已有报道，雄黄、青黛、丹参的有效成分分别为四硫化四砷、靛玉红与丹参酮ⅡA。然而，复方黄黛片在分子水平的作用机制尚未被揭示。

上海血液学研究所应用现代生化研究手段分析了中药复方黄黛片中多种成分的协同治疗APL机制，揭示了复方黄黛片治疗APL的“君、臣、佐、使”配伍原则的分子机制。应用复方黄黛片中主要化合物成分四硫化四砷、靛玉红和丹参酮ⅡA，在APL小鼠模型上发现单独应用四硫化四砷可延长白血病小鼠的生存期，三药联合则明显强于单独或两药联合产生的治疗效果；在APL细胞模型上，四硫化四砷、丹参酮单独应用时可引起白血病细胞一定程度的分化，而三药联合可使白血病细胞“改邪归正”分化成熟。在分子水平，发现三药合用可协同四硫化四砷诱导PML-RARα蛋白的泛素化修饰和降解，因此是“祛邪”的作用，而四硫化四砷是“君”药。在正常情况下，造血细胞由幼稚到成熟的分化过程中，促进细胞分化的基因（属“正”的因素）逐渐增高，而抑制细胞分化的基因（可认为是“邪”的因素）相应减少；在细胞周期的调控方面，促进细胞周期的蛋白（“阳”）与抑制细胞周期的因子（“阴”）需要维持平衡。在发生白血病时，“正”往往受到压制而“邪”盛，“阳亢”而“阴虚”。值得注意的是，在丹参酮作用下，促进细胞分化的基因表达明显增高，抑制细胞分化的基因显著降低；在靛玉红的作用下，促进细胞周期的蛋白明显得到压制，而抑制细胞周期的蛋白显著增多。因此中药复方可以扶正祛邪、调整阴阳，提示丹参酮是“臣药”，靛玉红是“佐药”。该研究还发现，丹参酮与靛玉红通过增加负责运输硫化砷的水甘油通道蛋白AQP9的含量，促进APL细胞对四硫化四砷的摄取，因此两者都起到“使药”的作用。复方黄黛片通过各组分的联合应用，产生协同效应。