扶正化瘀方抗器官纤维化主要作用机制

（1）影响纤维化相关细胞及物质的代谢通路　纤维化组织蛋白质组差异表达分析结果显示：抗肝纤维化作用与调节细胞增生、物质代谢、氧化应激、细胞骨架等功能相关蛋白质密切相关。对肾间质纤维化，除与调节物质及能量代谢、应激反应及炎症反应有关外，还可以抑制肾小管上皮细胞增殖和转分化而发挥抗纤维化效应。而调节物质代谢、氧化应激、细胞骨架蛋白等相关蛋白质组，是扶正化瘀方抗肝、肾纤维化“异病同治”的主要效应基础。

（2）抗过氧化损伤保护组织微环境与抑制血管新生　纤维化是脏器对损伤刺激的修复愈合反应，脏器损伤几乎总是发生在纤维化之前，纤维化的发生部位也常与损伤的细胞相邻。因此，脏器实质细胞损伤是纤维化发生的病理启动因素。其一，自由基损伤肝细胞导致细胞膜脂质过氧化，相关产物如丙二醛（malondialdehyde，MDA）与4-壬烯等可直接刺激HSC活化，上调其胶原基因表达，并可促进肝枯否细胞（kupffer cell，KC）激活，释放转化生长因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）等细胞因子而间接引起肝纤维化。其二，肝细胞凋亡所致的凋亡小体可直接或通过诱发肝KC活化，激活HSC。其三，过氧化损伤可通过ERK途径，促进MMP-2/9表达与活性，进而破坏正常基膜结构与肝脏微环境，激活HSC。采用脂多糖诱导的肝细胞凋亡小鼠模型与体外诱导肝细胞凋亡模型，发现扶正化瘀方及其药物血清可明显抑制整体动物与培养肝细胞的凋亡，而且其作用机制与调节凋亡/抗凋亡因子、抑制半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）活性等有关。扶正化瘀方均可减轻纤维化肝或肾组织脂质过氧化损伤，抑制MMP-2/9蛋白表达及其活性，保护组织基底膜结构，通过抗过氧化损伤与保护组织微环境的抗器官纤维化作用机制。降低缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducing factor-1α，HIF-1α）表达，抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial grow factor，VEGF）及其受体表达，下调ERK-1/2磷酸化；减少第Ⅷ因子相关抗原（von Willebrand factor，v WF）与CD31阳性表达的微血管数量，抑制肝窦内皮失窗孔和连续性基底膜形成，有良好的抑制肝脏血管新生尤其是抑制肝窦毛细血管化作用。

（3）抑制肝星状细胞活化与影响促纤维因子的细胞信号转导　HSC激活途径包括肝细胞损伤后形成脂质过氧化产物、胞外基质改变与肝KC等激活后分泌细胞因子的旁分泌刺激，以及HSC活化后自身分泌细胞因子以刺激与维持细胞活化的自分泌作用，细胞因子以TGF-β1与血小板衍生生长因子bb（platelet derived growth factor-bb，PDGF-bb）作用尤为重要。扶正化瘀方可下调纤维连接蛋白/整合素信号途径、影响TGF-β1/Smads信号转导而抑制HSC活化及其肝纤维化。对于肺纤维化，扶正化瘀方可通过调节透明质酸/核因子κB途径，而发挥抗炎与抗纤维化的作用。对于肾纤维化，扶正化瘀方显著地抑制TGF-β1刺激HK-2细胞的上皮-间质转分化，且下调TGF-β1型受体表达与Smad 2/3磷酸化，通过下调TGF-β1/Smads信号途径而抑制上皮-间质细胞转分化。