解析产生毒性的物质基础

中药微量毒性成分难以检测，体内代谢过程复杂，并受许多因素的影响，如煎煮方法和煎煮时间等。以中药“十八反”为研究对象，首次建立了中药“十八反”各相反药对配伍禁忌的化学指纹图谱、毒性成分差异指纹图谱、相关质谱数据库及检索方法。通过比较不同煎煮方法（单煎、单煎合并、合煎、合并后再煎等）和煎煮时间（30 min、60 min、90 min、120 min）对毒性成分析出的影响，提出了合煎、合并后再煎液的煎煮方法与毒性成分析出密切相关。以人参/藜芦为例，合煎液、合并液及合并后再煎液在化学成分上存在差异：三者的藜芦碱、芥芬胺、去氧芥芬按、玉红芥芬胺、红芥芬胺、3-当归酰棋盘花胺含量变化明显；合煎液与合并液相比，芥芬胺、红芥芬胺、玉红芥芬胺等含量增加；合煎液与合并后再煎液相比藜芦碱含量显著增加，芥芬胺和原人参二醇含量有所增加，计米亭碱和3-当归酰棋盘花胺含量下降。提示藜芦与人参配伍致毒/增毒/减效的主要原因可能与配伍合煎后毒性成分芥藜芦碱类、棋盘花胺类、藜芦定碱等藜芦类甾体生物碱溶出增加，人参皂苷类药效成分的溶出减小相关。提示可通过改变煎煮方法和时间降低毒性。

乌头分别与半夏、瓜蒌、白及合煎后乌头碱、中乌头碱、次乌头碱、10-羟乌头碱、10-羟中乌头碱、去氧乌头碱等DDAs含量均显著增加；乌头与白蔹合煎后次乌头碱、去氧乌头碱、10-羟中乌头碱等DDAs含量显著增加；乌头与贝母（川贝母、浙贝母）合煎后次乌头碱含量增加，乌头与川贝母配伍毒性相对较小，且药效成分没有明显变化，而乌头与浙贝母配伍存在明显的增毒减效作用。从物质基础角度提示乌头与川贝母存在不反的可能性；并且进一步从临床研究得到证实。同时指出“乌头与贝母”相反中的贝母应为浙贝母。“半蒌贝蔹及攻乌”配伍致毒/增毒的原因主要是由于诸药与乌头配伍合煎后毒性成分乌头碱、中乌头碱、次乌头碱、10-羟基乌头碱、10-羟基中乌头碱及去氧乌头碱等双酯型生物碱的溶出增加，且水解受到抑制所致。从化学成分变化的角度阐释了配伍增毒/减效的物质基础。上述工作为临床合理用药提供了重要依据。

建立了含重金属中药雄黄、朱砂等的安全性评价方法。研究了雄黄给药后脏器总砷、不同形态无机砷（i AsⅢ、iAsⅤ）和有机砷（砷胆碱、砷甜菜碱、甲基砷、二甲基砷）在主要脏器的分布、总砷的蓄积特点及其与毒性的相关性。证明雄黄砷在血液分布和蓄积最高，可能是其治疗白血病的机制之一。发现雄黄中毒性大的无机砷（i AsⅢ）在体内快速转变为毒性低的二甲基砷，该结果为客观认识雄黄安全性提供了实验基础；另对雄黄的量-时-毒关系进行了研究，为拟定雄黄的安全剂量和合理用药时间；同时阐明了可溶性汞体内分布、蓄积规律及其与毒性的相关性，提出了用药剂量和时间，为中药的合理应用提供了科学依据。