中药安全性关键技术研究

[摘要] 中药在临床应用已有二千多年的历史，积累了丰富的临床用药经验。事实上，中药品种的道地性、炮制方法的规范性、剂型的可行性、煎服方法的规范性、安全剂量的合理性、个体体质差异的特殊性，以及中药的四气五味、升降浮沉、归经和配伍宜忌等形成了自身的理论和标准，被千百年来的实践证明是有效的、科学的。但是中药安全性事件屡屡发生，使得中药安全性成为中医药现代化和国际化的瓶颈，广受国内外关注。由于中药毒性成分复杂，致毒机制不清，综合系统的技术平台缺乏制约着中药产业的发展。在国家多个重大项目的资助下，研究团队最早创建了中药安全性研究关键技术平台并成功用于中药的毒性成分确认、致毒机制解析、经典理论实证、创新药物研发，促进了中药毒理学的创新发展。

中药安全性研究的难点来自中药本身的复杂性和机体对其作用的难以预测性。中药的多成分、多途径、多靶点复合作用的整体性特点，中药的活性或毒性物质各种成分之间交互作用，相互制约，与人体之间存在着非线性关系的复杂作用系统，决定着中药毒性研究的关键环节。针对中药长期使用毒性发生的隐匿性、难以预测性，研究团队率先创建了系统配套的中药安全性研究关键技术平台，建立了包括中药早期毒性发现的基于药物毒理基因组学及代谢组学相融合技术；中药量毒关系研究的毒性评价方法，中药相互作用研究的基于药物代谢酶与受体通路的快速筛选等多种集成技术，特别是建立了适合中药配伍禁忌、质量控制、致敏物质发现的中药分子毒理学研究新技术，形成了中药安全性评价的新技术体系。系统揭示了常见不良反应中药（中药注射剂、马兜铃酸类、吡咯里西啶生物碱类、含重金属类、外用毒药类和“十八反”等）产生毒性的物质基础、代谢特征、配伍禁忌和毒性机制；5味有毒中药外用功能被2010年版《中华人民共和国药典》采纳；发现了10种中药注射剂的过敏性特点，促进了中药分子毒理学学科的发展。

基于所建立的中药安全性研究关键技术，跟踪生命科学前沿领域，系统揭示了中药毒性的分子生物学机制。发现了甘草通过激活PXR受体加速中药毒性成分代谢，从而“调和诸药”的分子生物学基础；发现诱导CYP1A2基因表达可降低马兜铃酸类中药毒性的新机制；发现千里光通过生物碱诱导热休克蛋白表达与胚胎毒性发生的关联机制，为中药的合理应用和国际化提供了科学依据。实证了中药配伍禁忌的经典理论。首次从毒性成分和药物代谢酶角度揭示了中药配伍“反”与“不反”的科学本质；从离子通道和儿茶酚胺调节角度揭示了中药寒热配伍及其减毒增效的科学内涵。促进了中药配伍理论的创新发展。基于毒性早期预测平台发现了系列具有PXR受体激活特性，表征中药早期毒性的化合物，降低了新药研发因安全性淘汰的风险，促进了一批新药的研发进程。以此所建立的中药安全性研究的实验方法和技术平台，丰富和发展了中药传统配伍理论，加速了中药新药的研发进程，走出了军民融合的创新之路。