开拓创新中药研究途径，研制多个组分中药

新药研发是方剂配伍研究的一个主要目标，以方证明确、疗效可靠的经典小复方为基础开展创新药物研究具有显著优势。但以往中药新药研发依赖于临床经验和传统理论，缺乏新药发现的步骤与相关技术方法学，尚无药物设计技术理念和相关技术方法，存在临床定位不清、工艺不明、质量标准不高等问题，临床疗效优势也不突出，迫切需要中药新药创制理念和方法变革。中药饮片组方积累了丰富的经验，但存在化学物质复杂、药效物质不清、作用机制不明、质控标准低等问题，严重制约了临床疗效的可重复性，阻碍了中医药现代化和国际化发展。

研制安全有效、质量可控的现代中药是中药行业发展和中医药自身发展的重大科学问题。组分中药理论的发展为创新中药的研制提供了理论指导和技术支撑。在方剂配伍思路指导下，以中药组分为主题，以组效关系为基础，遵循“突出主效应，兼顾次效应，降低副效应”的效应配伍策略；开展整体、器官、细胞、分子等药理层次的活性评价，在多个药理水平上进行组分配伍作用评价，明确组效关系；采用计算机辅助组分配伍优化设计技术，对组分配伍组方进行优化；以现代分析技术为依托，研究组分配伍对药物代谢的影响，基本明确组分的体内过程，并指导优化工艺，产出创新中药。

组分中药的特点是物质基础及作用机制“两个基本清楚”，具有质量稳定可控、安全性、有效性证据较充分的特征，作用模式是多途径、多靶点、多效应整合调节，既保持了中医配伍的优势，又提高了中药制剂质控水平和临床疗效。目前，已经有一批组分中药成功上市或进入临床评价阶段，如芪参益气滴丸、脂肝清颗粒、加参片、三叶片等。

以组分配伍理论为指导，开发了现代组分中药“三叶片”（由桑叶总黄酮、桑叶总碱、桑叶多糖、荷叶总黄酮、荷叶总生物碱、山楂叶总黄酮、丹参总酚酸、赤芍总苷等8个组分组成），对三叶片不同生产工艺下各组分的化学组成进行了多角度表征，对主要化学成分进行了定量和定性分析。采用多种色谱-光谱学联用检测，根据液相保留时间及质谱碎片信息，结合标准品对照，对主要成分进行了指认，保证了组分制备的重现性及作用机制研究结果的可靠性。建立了大鼠血浆中多成分同时分析方法，探索了药效组分成分的体内动态规律，明确了体内药效成分与表观药效间的时量与时效间的关联。根据临床特点，开展了活性组分在整体动物、组织、细胞、分子水平上调节糖脂代谢研究，发现各组分在不同靶点上贡献度各不相同，但不同组分之间通过有序协同，调节了糖脂的吸收和代谢，且靶点之间相互关联，发挥对疾病的治疗作用。该药已获得临床批件（2010L00278），进入临床研究阶段。

在确认临床疗效基础上，开展了丹知青娥片组分中药研究。采用化学分离、分析、结构鉴定和活性评价相结合的方法，明确了药物的物质基础和作用机制；针对其安全性、体内过程、质量控制和作用机制方面开展了深入研究；并采用组分中药研究关键技术，对其配伍方面开展了深入研究，发现补骨脂、杜仲、丹参雌激素样作用效应不同，配伍使用可以降低副反应。活血化瘀的丹参、补肾助阳的补骨脂和杜仲均具有雌激素样活性，但不同成分在ER表达阳性的细胞中作用不同，丹参、杜仲及补骨脂酚在ER+乳腺癌细胞与雌二醇效应不同，而补骨脂的双豆素类成分由于受体的选择性表现与雌二醇效应相同，丹参酮与补骨脂、杜仲配伍，可以降低补骨脂长期使用造成乳腺增生等风险。利用去势大鼠更年期模型研究发现丹知青娥方可以增加去势大鼠子宫湿重、降低血清TG含量、升高HDL及降低LDL含量，可增加胫骨骨密度，避免了雌激素样活性引起过度增殖的风险。遵循组分中药研发思路，明确了丹知青娥片的药效物质基础和作用机制，并对其安全性、药物代谢、质量控制等进行了探索，已经进行了新药申报。