组分配伍优化设计策略与方法

中药具有多靶点、多途径整合调节的作用特点，其有效组分配伍常在多个药效指标上同时表现出较好的活性。如何遵循“突出主效应、兼顾次效应、降低副效应”的配伍原则，针对多个药效指标开展有效组分配伍优化，是以组分配伍创制现代中药的关键。组分配伍配比的优化方法也在不断发展。除了传统的正交设计、均匀设计、析因设计等方法外，还发展了适合组分配伍优化评价的基线等比增减设计、ED-NMMO三联法、单目标组分配伍优化方法等，还发展了计算机虚拟筛选方法、基于代谢组学的中药组效关系研究方法、多目标协同优化方法、加权多目标优化方法、基于“失和/求和”网络建模方法和基于含量加权网络建模法等。新技术方法超越了单靶点思想的束缚，从多靶点的整合调节综合效应研究策略出发，开拓了整合效应分析和多目标作用综合优化的研究途径。

程翼宇研究团队提出了“定量组效关系”研究思路，创新提出了基于定量组效关系建模的中药组分配伍优化方法，形成了多种配伍优化策略和方法：①针对与疾病病理进程密切相关的单个药效指标，发展了单目标组分配伍优化方法。通过均匀设计、单形格子设计、单形中心设计等实验设计方法合理安排方剂有效组分的配伍实验，进而以多元线性回归、神经网络、支持向量机等计算方法建立定量组效关系模型，最后通过优化搜索算法对所有的组分配伍方案进行排序寻优，设计得到中药有效组分的优化配伍。② 根据中药多靶点多途径作用特点，建立了多目标协同优化方法与多指标加权融合优化方法。有效组分配伍优化是通过所建立模型的仿真计算找出有效组分的最佳配伍，这一优化过程实质上是一类多维空间上的智能搜索问题，而解决这类搜索问题的关键是搜索算法的选择。本项目建立了多指标综合方法，通过对多个药效指标的融合，建立针对综合指标的定量组效关系模型，使最终得到的有效组分配伍能够满足“突出主效应、兼顾次效应、降低副效应”的优化目标。以参麦方抗心肌缺血的有效组分配伍优化为例，以减小心肌梗死范围为主效应指标，综合考虑血清超氧化物歧化酶活性等抗氧化效应，通过多指标融合计算得到了在抗心肌缺血、心肌酶学等指标上均能达到或优于原方药效的有效组分配伍。③ 依据中医观点，许多疾病发生是由于机体平衡的整体“失和”，建立网络平衡优化方法。从中药网络药理学的角度来看，“失和”可视为机体生物网络平衡被打破（从正常状态转化到疾病状态），而“求和”即中药通过整合调控疾病生物分子网络，使得机体网络复衡。基于这一“求和”理念，研究团队提出了基于网络调控的整体优化设计策略，开展了参麦方的组分配伍优化研究。

为推动中药组分配伍优化技术在新药研发中的实际应用，项目组开发了中药组分配伍优化设计软件。该软件提供中药组分配伍的实验设计指导，根据不同的组分数目、药效指标数确定合理的试验样本数，并能够根据试验数据采用多元回归、偏最小二乘法、支持向量机等算法建立不同的定量组效关系模型。软件提供了线性加权和分层优化两种多指标优化模型，并提供了牛顿法、最速下降法和遗传算法等3种优化算法。用户在输入实验数据后，可以选择合适的建模方法和优化算法，自动计算出各组分的最佳配比。