纯三氧化二砷注射液治疗APL的实践和细胞分子机制的揭示

由于ATRA联合化疗只能治愈约半数的APL患者，上海血液学研究所于20世纪90年代中期开始了对其他有效治疗APL药物的探寻。1994年，在一次国内学术会议上，陈赛娟了解到“癌灵1号”用于治疗APL有一定疗效。1995年陈竺与张亭栋建立了联系，两个研究组很快确立了合作关系。1995年始，上海血液学研究所陈竺、陈国强等在细胞和分子生物学方面的大量研究表明，三氧化二砷在较高剂量时诱导APL细胞凋亡，而在较低剂量但较长时程作用下则诱导APL细胞分化。在体外研究取得突破同时，联合团队开展了纯三氧化二砷（亚砷酸注射液，不含氯化汞等成分）治疗复发性APL的临床试验，发现该药在80%的ATRA加化疗复发的APL患者体内仍有明确疗效，可取得再次临床完全缓解。此外，该团队还首次分析了三氧化二砷治疗APL中出现的副作用，进行了此药在人体的药物代谢动力学研究。1999年，上海血液学研究所又报道了扩大临床试验结果：三氧化二砷不仅在47例复发APL患者取得85.1%再次缓解率，而且在一组PML-RARα融合基因阳性的初发APL可获得70%以上完全缓解率。在该试验中，发现少数初发患者发生危及生命的肝脏毒性，故对方案进行了修订，加强对肝毒性观察，一旦发现即予停药和处理。上述研究成果为三氧化二砷作为治疗APL的有效药物提供了分子细胞药理学和临床药效学的充分证据。1999年，哈医大伊达公司利用陈竺、陈赛娟团队提供的临床试验结果、药物作用细胞与分子机制、药代动力学与安全性等作为主要数据，成功申报亚砷酸注射液新药，于1999年8月获得新药证书。1996年，陈竺等协助张亭栋将有关亚砷酸注射液制备方法的专利材料翻译成英文，通过上海血液学研究所的合作单位美国纽约西奈山医院肿瘤研究实验室的魏克斯曼聘请律师帮助申报美国专利。2004年4月11日，亚砷酸静脉注射液治疗APL在美国获得授权专利（US6720011）。

上述研究得到国际同道的广泛证实。值得一提的是，陈竺、陈赛娟应邀在美国纽约斯隆凯特林癌症纪念医院做有关砷剂的专题报告后，索尔格内特（Soignet）等在1998年在《新英格兰医学杂志（NEJM）》发表了论文，文章中特别提到他们证实了中国研究组砷剂治疗APL的显著效果，应用三氧化二砷治疗12例复发的APL患者，11例达完全缓解，其中8例PML-RARα融合基因转阴。