砷剂治疗白血病的分子机制及临床转化研究

[摘要] 白血病是一组高度异质性的血液系统恶性疾病，包括急性或慢性髓细胞性白血病（AML或CML）和急性或慢性淋巴细胞性白血病（ALL或CLL）。在中国，每年新增白血病患者7.53万，死亡率在高发恶性肿瘤中占第八位。长期的临床实践表明，博采中西医学体系之长，形成的中西医结合治疗方案为提高白血病的临床疗效和患者的生存质量发挥了重要作用。其中，我国学者融合中西医学体系中各自合理的研究和治疗手段，在急性早幼粒细胞白血病（APL）的发病原理和靶向治疗中取得的重要突破，就是一个成功模式。本文拟着重就该项成果进行介绍。

APL是AML的一种特殊亚型，被FAB协作组定义为M3型。它曾经是最凶险的一种急性白血病，有严重的出血症状，常常导致患者在几周内死亡。20世纪80年代起，上海第二医科大学（现上海交通大学医学院）附属瑞金医院上海血液学研究所王振义领衔的团队在临床上率先使用全反式维甲酸（ATRA）诱导分化治疗APL取得成功，完全缓解（CR）率达到90%，但复发率较高。

在自然界广泛存在的砷化合物既是一种举世皆知的毒药，也是一种古老的治病药物。20世纪70年代，哈尔滨医科大学第一附属医院张亭栋等根据中医“肿瘤是邪毒瘀结于内”的观点，采用“以毒攻毒”原则，尝试用粗提的三氧化二砷（ATO，砷剂，俗称砒霜）治疗APL取得一定的疗效，可使60%患者达到CR，50%的患者获得5年生存。1994年起，上海血液学研究所陈竺领衔的团队与哈尔滨医科大学合作，应用纯三氧化二砷制剂成功治疗ATRA和化疗耐药复发及初发的APL患者，完全缓解率达到80%，并利用现代医学生物学策略，明确砷剂诱导白血病细胞分化和凋亡的双重药理学机制，分子机制研究阐明了砷剂“以毒攻毒”治疗APL的分子作用靶点是存在于绝大多数APL患者中的染色体t（15；17）易位产生的致癌蛋白PML-RARα。

临床实践表明，单纯砷剂治疗同样存在复发难题。在随后的研究中，上海血液学研究所陈竺和陈赛娟团队创建了砷剂和ATRA协同靶向治疗APL的理论体系，并实现临床转化的重大突破，砷剂与ATRA联合治疗初发APL患者的5年无病生存率达90%以上，使APL成为第一种可基本治愈的AML。砷剂和ATRA协同靶向治疗APL的突破性成果得到国际上的重大反响，被誉为治疗APL的“上海方案”，现已为全球广泛应用，成为转化医学研究的成功典范。砷剂和ATRA在APL中的成功应用及其作用机制的阐明，为传统中医药的振兴与发展提供了一个新的模式。