肝主疏泄与情绪的现代研究
《素问·阴阳应象大论》云，“东方生风，风生木”。中医学以风、木来概括和比喻肝的自然属性。风性轻扬，善行数变；木性柔和，疏畅条达。《血证论》指出，“木之性主于疏泄”。肝气疏泄畅达，木气条达，周身气平血和，则情志愉悦；若肝失疏泄，气机郁结不畅，则或因气郁而情志抑郁，多愁善感，或因气郁化火而急躁易怒，失眠惊悸。肝主疏泄、调畅情志的过程是神经-内分泌-免疫网络调节机体的过程，涉及中枢、外周的多个层次、靶点及环节的变化。中医肝藏象调节情志的过程类似于机体生理状态下的应激过程。因此，从“应激医学”作为切入点开展对“肝主疏泄调畅情志”的生物学机制特别是中枢神经生物学机制研究成为目前研究的热点。应激是生物体抵御外界生存环境的不良刺激所做出的一种生理性防御反应。然而不良应激原的持续存在，对机体产生躯体和心理两方面的不良影响。其通常可分为两个时相：面临急性应激时，表现出焦虑、烦躁易怒、失眠惊悸、头晕多汗等契合“肝木不达，气郁化火”的机制；面临慢性应激时，表现出情绪低落、郁郁寡欢、多愁善感，契合“肝失疏泄，气机郁滞”。
急性应激时，机体表现出的烦躁易怒、头晕、失眠、多汗等，与自主神经系统紊乱密切相关。早期对肝主疏泄与自主神经系统紊乱的研究发现，肝之虚实两类证候出现截然相反的自主神经系统紊乱现象，肝实证包括肝火上炎证、肝阳上亢证等血浆去甲肾上腺素、肾上腺素含量增高，出现以交感偏亢的自主神经功能紊乱；而肝虚证包括肝血虚证、肝阴虚证等血浆去甲肾上腺素、肾上腺素含量降低，出现以副交感偏亢的自主神经功能紊乱。近年来，从急性应激时交感神经亢进作为切入点，系统阐释了“肝失疏泄，气郁化火”的一系列机体反应。具体来说，肝郁化火证出现血浆去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺升高，T3、T4降低，TSH升高等交感肾上腺髓质和肾上腺皮质亢进的指标变化，从而引起胃肠充气而见“胁痛”，雌孕激素水平异常而“月经不调”，血管平滑肌收缩而见“紧张、心悸和脉弦”。然而，肝失疏泄情志抑郁所见的以“抑郁”为焦点的情志变化，以及肝郁化火所见的以“焦虑”为焦点的情志变化，可能更多地侧重于中枢神经生物学机制的失调。
肝失疏泄出现“抑郁”样的情绪变化，主要涉及中枢皮层、边缘系统及下丘脑-垂体-肾上腺轴等部位。现代研究集中在以下几大方面：①单胺类神经递质：肝郁大鼠在海马、下丘脑、前额叶皮质、脑脊液及全脑部位出现单胺类神经递质5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素及其代谢产物显著下降。②中枢氨基酸水平：研究发现海马、杏仁核、皮层的兴奋性氨基酸，以谷氨酸及其受体［离子性受体N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑受体（AMPAR）、代谢型谷氨酸受体（GluRs）］为代表，其产生的兴奋性神经毒性作用，可能是肝失疏泄，引起“抑郁”样精神行为的生物学机制之一。而研究也发现，在肝失疏泄导致的谷氨酸过量释放的病理过程中，中枢特别是海马和皮层糖皮质激素的异常升高扮演着至关重要的角色。③神经肽及神经营养因子：神经肽是一类作用于神经元之间从而影响机体摄食、代谢、社会行为、学习记忆等活动的神经元信号分子，扮演着神经肽激素、神经递质和细胞因子等角色。在众多神经肽中，神经肽Y（NPY）是肝失疏泄，情绪抑郁生物学机制的热点研究对象。这是因为，广泛分布于神经系统的NPY是调节情感及行为的关键因子，同时NPY作为下丘脑食欲调节网络中重要的促进食欲因子，在“肝失疏泄—情志不畅—食欲下降”的过程中起着重要的作用。脑源性神经营养因子（BDNF）及其受体是肝郁情绪抑郁研究的重点。BDNF既能够刺激新生神经元发育、生长和成熟，又能够调节谷氨酸的释放，因此在中枢神经的结构可塑性和功能可塑性上起着重要的作用。大量研究论证了中枢皮层、海马及杏仁核内BDNF的异常表达，也可能是肝失疏泄，情绪抑郁的生物学机制之一。④中枢神经免疫：近年来，细胞因子特别是中枢细胞因子也是肝失疏泄所致情绪抑郁研究中的重点。中枢细胞因子一方面影响糖皮质激素受体，影响丘脑下部和垂体对皮质醇升高的敏感性，导致HPA轴的负反馈减少，最终引起HPA轴的多度激活，参与情绪活动；另一方面影响单胺类神经递质5-HT的合成及再摄取。此外，细胞因子持续激活，使得星形胶质细胞、少突胶质细胞等相关神经元细胞发生凋亡受损，胶质细胞与神经元交互作用出现障碍，参与情绪行为活动。⑤下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）亢进：持续遭受不良应激源刺激的大鼠，出现下丘脑、血浆促肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素释放激素，血浆皮质酮明显升高，HPA下游靶器官肾上腺微观结构受损，这些HPA亢进现象在应用疏肝方剂后得以改善。
肝郁化火出现“焦虑”样的情绪变化，主要涉及中枢蓝斑-边缘系统及边缘系统部位的变化。①蓝斑是中枢神经系统对应激最为敏感的部位，其中的去甲肾上腺素能神经元具有广泛的上、下行纤维联系，其上行纤维主要投射至杏仁核、海马、边缘皮质等，是应激时情绪变化的结构基础。当各种致病因素引起蓝斑扰动杏仁核、海马边缘系统时，出现心烦易怒、焦虑不安等精神变化。在肝失疏泄所致焦虑情绪的研究中，着重研究了蓝斑-促肾上腺皮质素释放素（CRF）系统和蓝斑-去甲肾上腺素系统，从应激高位中枢蓝斑投射的信号可以通过CRF能神经元或去甲肾上腺素能神经递质，作用于边缘系统以及下丘脑，从而引起精神活动异常。②肝郁化火出现焦虑烦躁”的研究与“肝失疏泄，情绪抑郁”的生物学研究相近，目前从中枢单胺类神经递质、氨基酸水平、神经营养因子、神经免疫以及HPA等不同层次均进行过研究，主要涉及皮层和边缘系统的中枢部位。