药物的体内过程
（一）药物的跨膜转运
1.生物膜与药物的跨膜转运
生物膜是细胞外表的质膜和细胞内各种细胞器膜，如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等的总称。膜的结构是以流动的脂质双分子层为基本骨架，其中镶嵌着具多种功能的表面蛋白和内在蛋白。药物的体内过程，即药动学过程是指药物通过生物膜的运动过程，又称药物的转运（tra portation）。药物转运又主要分为被动转运、主动转运両种方式。
2.药物的跨膜转运的方式
（1）被动转运（passive transport）：其特点为顺浓度差，不耗能量，不需载体，也无饱和及竞争性抑制现象。被动转运又分为：
①简单扩散（simple diffussion）：又称脂溶扩散（lipid diffusion）即药物通过溶于脂质膜的被动扩散。是指脂溶性药物溶于膜的脂质层而完成的扩散过程。药物的脂溶性愈高，扩散也愈快。临床上绝大多数药物的转运是通过此种方式进行的，如巴比妥类，维生素A等。
②膜孔扩散（filtration，滤过）：也称滤过或水溶扩散（aqueous diffusion），指分子量小，分子直径小于膜孔（＜100KD）的水溶性极性或非极性的物质（如水、乙醇、尿素、乳酸等），借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水带到低压一侧的过程。其扩散速率也与药物在膜两侧的浓度差成正比。
被动转运主是要以简单扩散转运方式进行的。影响药物简单扩散的主要因素是：a.药物的脂溶性（油水分布系数）大小。b.膜的面积、药物在膜两侧的浓度差。c.药物在体液中的解离度。
当膜两侧药物浓度差大、脂溶性高、在体液中的解离少以及膜面积大则易于通过生物膜；反之，不易通过。其中，药物的解离度对简单扩散影响很大。临床上多数药物都是弱酸性或弱碱性的有机化合物，在体液中有一定的解离度，可有两种形式存在：都以离子型和非离子型两种形式存在。其中，离子型（解离形）极性较大，脂溶性较低，难以通过生物膜扩散；而非离子型（非解离形，分子型）极性较小，脂溶性较高，易于通过生物膜扩散。所以，药物在体液中解离度的高低可明显影响药物的跨膜转运速率。而解离度的高低又取决于药物的解离常数（Ka）和体液的酸碱度（pH）的关系，根据pH分配学说，药物通过生物膜的速度取决于药物所在环境的pH和药物本身的Ka。可用Henderson－Hasselbach公式来表示说明。
（2）主动转运（active transport）：主动转运的特点与被动转运正好相反，其转运为逆浓度差，需耗能，需要载体，有饱和及竞争性抑制，如儿茶酚胺通过胺泵进入囊泡、青霉素从肾小管的主动排泌等都属于主动转运类型。所以，当丙磺舒和青霉素合用时，两个弱酸性药物在肾小管管壁细胞中依靠同一载体排泌时，可发生竞争性抑制，从而可延长青霉素的作用的持续时间。
（3）其他转运：除此之外，少数药物还可通过易化扩散（facilitated diffusion）转运，此种转运也需载体，也存在饱和现象和竞争性抑制作用，但顺浓度差、不耗能量。人体内如葡萄糖和一些离子（如Na＋、K＋、Ca2＋等）的吸收，进入红细胞和氨基酸进入细胞内等，是通过此种转运方式进行的。这种方式扩散的速度远比脂溶扩散更快。另外还有药物可通过胞饮、胞吐、离子对转运等方式转运，但一般较为少见。
（二）药物的吸收及其影响因素
药物的吸收（absorption）是指药物从给药部位进入血液循环的过程。除静脉注射外的其他所有给药途径均有吸收过程，并且多数药物的吸收是按简单扩散方式进行的。药物的吸收包括两种属性，即吸收速度和吸收程度。前者与药物起效快慢有关，后者与药物发挥作用的强弱有关。而药物吸收速率又与给药途径、药物的理化性质、药物的剂型、吸收环境等因素密切有关。下面就主要给药途径对吸收的影响介绍如下：
1.胃肠道给药
包括口服、舌下和直肠给药，其中口服给药是临床上最为常用的给药途径。
（1）口服给药（po，per os）：小肠是口服给药的主要吸收部位，这是因为小肠表面有绒毛，吸收面积大（达200m2），肠蠕动快，血流量大，肠腔内pH的范围广（pH4.8～8.2），肠段越往下肠段pH越高，对弱酸及弱碱药物均易溶解吸收。影响胃肠道吸收的主要因素有：
①药物理化性质：一般脂溶性高、解离度低、分子量小的药物都易于吸收；而水溶性大或脂溶性差、解离度高、分子量大的药物则难于吸收。如硫酸镁口服，脂溶性差、解离度高，不易被小肠吸收，临床用作泻药；硫酸钡口服不溶解，不吸收，可作造影剂使用。
②药物剂型：如一些固体制剂、胶囊等药物必须首先在胃肠道崩解、溶解后才可能被吸收，故固状制剂吸收速度慢于液体药物。
③首过消除：有些药物口服后，在未进入体环循之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和肝脏被代谢灭活一部分，导致进入血液循环的实际药量减少，药效降低，这种现象称为首过消除（first elimination）。如抗心绞痛药硝酸甘油因首过消除可灭活约90%，仅有10%药物进入血循，所以口服疗效差，需舌下给药。
④吸收环境：胃排空、肠蠕动的快慢、胃内容物多少和性质均可影响口服药物的吸收。如肠道功能亢进（如腹泻）或肠道功能减退（如消化不良）等，均会妨碍药物的吸收；空腹服药，药物的吸收速率一般都会增加；但对胃肠刺激性大的药物一般宜饭后服药，以减少药物对胃肠黏膜的直接损伤，如阿司匹林等。油和脂肪类的食物，可促进脂溶性药物的吸收。所以，服用驱虫药期间，应尽可能少进油及高脂肪食物，既有利于提高药物在肠道的驱虫疗效，同时又能降低药物因吸收后的毒性。
（2）直肠给药（sublingual）：过去传统观点认为，直肠内给药的最大优点在于可避开首过消除，从而提高药物的生物利用度。
但近年来有学者研究发现从直肠吸收的大部分药物经痔上静脉通路一样可进入门静脉到达肝脏，因此，大部分药物仍避免不了首过消除。直肠给药，因其吸收表面积很小，肠腔液体量少，pH为8.0左右，对许多药物的溶解不利，吸收反不如口服给药迅速和规则，因此，直肠内给药的唯一优点仅在于防止药物对上消化道的刺激性。
（3）舌下给药（per rectum）：舌下给药虽然吸收面积较小，但此处血流丰富，吸收较快，加之该处药物可经舌下静脉，不经肝脏，直接进入体循环，避免首过消除作用，起效迅速，作用明显。故特别适合经胃肠道吸收，易于破坏或首过消除明显的药物，如硝酸甘油片、异丙肾上腺素等。
1.肠外给药
（1）吸入给药（inhalation）：即一些气体及挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收的给药方式。由于肺泡表面积大（达200m2），与血液只隔肺泡上皮及毛细血管内皮各一层，而且血流量大，药物只要能到达肺泡，药物可直接由肺泡吸收而进入体循环，也无首过消除，故起效迅速、作用明显。如气体及挥发性药物（如吸入麻醉药及亚硝酸异戊酯等）可直接进入肺泡被迅速吸收发挥作用；而一些液体药物及固体药物则需要经过雾化以后或极细颗粒（一般很难达到）方能到达肺泡被有效吸收。
（2）经皮肤给药（transdermal）：传统观点认为完整皮肤吸收药物的能力较差，对多数药物均不易吸收，仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类可以经皮吸收，而发生中毒。
近年发现不少药物仍能经皮吸收，尤其在皮肤较单薄部位（如耳后、胸前区、阴囊皮肤部位）或有炎症等病理改变的皮肤。儿童的皮肤含水量高，经皮肤吸收的速率也比成年人快。特别是近年来在药物中加入了氮酮（azone）、二甲基亚砜、月桂酸等促皮吸收剂后，制成的贴皮剂或软膏，经皮给药后都可增加药物的经皮肤吸收，达到局部或全身疗效。另外，贴皮的药物还可制成缓释剂，以维持持久的作用，如硝酸甘油缓释贴皮剂用于预防心绞痛发作，每日只需贴一次；将莨菪碱贴片置于耳后，可治疗晕动症；还有可乐定降压贴剂、戒烟、戒毒贴片等的研制成功。祖国医学的膏药也是经皮给药产生局部作用的典型范例。
（3）注射给药：静脉注射（intravenous injection，iv）、静脉点滴（intravenous infusion），可使药物迅速全部进入血液循环，无吸收过程，常用于一些急症的处理。而皮下注射（subcutaneous injection，Sc，ih）和肌内注射（intramuscular injection，im）则是最常用的两种注射给药途径。注射后药物可沿结缔组织迅速扩散，再经毛细血管及淋巴内皮细胞进入血液循环。该处毛细血管壁的内皮细胞间隙宽大（600～1200nm），一般药物均可直接通过膜孔扩散或简单扩散的方式迅速吸收。还有动脉注射（intra arterial injection，ia）可将药物输送至该动脉所分布的部位而发挥局部作用，并减少全身的不良反应。例如将纤维蛋白溶解药用导管注入冠状动脉以发挥对心肌梗死的治疗作用。
（三）药物的分布及影响因素
药物的分布（distribution）是指药物吸收后，通过各种生理屏障到体内各部位（器官和组织）的过程。大多数药物在体内的分布是不均匀的，这是因为要受到多种因素的影响，主要有以下几个方面：
1.血浆蛋白结合率
大多数药物进入血循环后，可与血浆蛋白发生可逆性结合，形成两种形式，即游离型和结合型药物。只有游离型药物才能通过生物膜到各器官组织或作用部位发挥药理作用；同时，结合型药物因分子量大，不易通过生物膜，且暂时失去药理活性，又不易代谢和排泄，故在血液中作为一暂时贮存库。当游离型药物降低时，结合型药物又解离为游离型。而且两者始终处于一种动态平衡的状态，故一般蛋白结合率高的药物在体内消除较慢，作用维持时间也较长。
由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加之多种药物均可竞争性地与血浆蛋白结合点结合，这就有可能带来几个方面的问题：
（1）饱和性：当一个药物结合达到饱和以后，再继续增加药物剂量，游离型药物可迅速增加，药物作用或不良反应则可明显增强。
（2）竞争性：当同时使用两种或两种以上的药物时，则因相互间的竞争结合，而使其中某些药物因游离型成分的增加，而使其药理作用或不良反应可明显增强。如抗凝药双香豆素（与血浆蛋白的结合率为99%）与解热镇痛药保泰松（结合率为98%）同时使用时，具有药理活性的游离型双香豆素的血药浓度可迅速升高，将导致抗凝过度，发生出血倾向。药物也可和内源性代谢物竞争血浆蛋白，例如磺胺类药物置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿可能会导致核黄疸症的发生。
另外，当血浆蛋白过少（如慢性肾炎、肝硬化）或变质（如尿毒症）时，可因与药物结合的血浆蛋白下降，引起药物作用的增强和药物的中毒。
2.组织亲和力
某些药物对特殊组织有较高亲和力，如碘在甲状腺中的浓度比其他组织中约高10000倍；抗疟药氯喹在红细胞中浓度比血浆浓度高10～20倍，在感染疟原虫的红细胞中的浓度又比血浆浓度高300倍，这种“浓缩”现象有利于地方性甲状腺肿或疟疾的治疗；四环素能沉积于新形成的骨组织和牙釉质中，可使儿童骨骼生长抑制和牙釉质黄染等。
3.体液的pH和药物的理化性质
药物在体内分布不均匀，体液pH不相同也是一个重要因素。
在生理情况下，细胞内液pH约为7.0，胞外液pH约为7.4。弱酸或弱碱性药物细胞内外分布是不尽相同的，一般细胞内浓度前者略低于后者，细胞外浓度则正好相反。这是因为弱酸性药物在细胞外液中解离度增大，易自细胞内向外跨膜转运，胞内浓度略低。相反，弱碱性药物在细胞外液中解离度降低，易从细胞外向内转运，胞内浓度越高。
在临床上，可用碳酸氢钠升高血液和尿液pH，使弱酸性药物解离度增加，而促进弱酸性药物如苯巴比妥：一方面促进其由脑组织转向血浆，另一方面也减少肾小管对其的重吸收，从而加速药物的排出，以达到解救该药过量中毒的目的。这也是临床上抢救弱酸性药物中毒的重要措施之一。
4.体内屏障
（1）血脑屏障：血－脑之间有一种选择性阻止多种物质进入脑组织的屏障，称为血脑屏障。
血脑屏障（blood－brain barrier，BBB）在组织学上是由血－脑、血－脑脊液（CSF）以及脑脊液－脑组成的屏障。CSF主要由脉络丛生成，并包围着脑组织。CSF进到脑室中，经蛛网膜下腔及硬脑膜窦，回到静脉系统。基于脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，基底膜外又有星形胶质细胞覆盖和毛细血管周围无结缔组织间隙的特点，所以分子量较大、极性较高的物质（包括药物等）一般不易通过血脑屏障，进入脑组织中，这样对高级中枢起到生理性保护作用。但在病理状态下，如脑脊髓膜炎时，屏障的通透性可有所增加。此时，一些药物，如青霉素可在脑脊液中达到有效的治疗浓度。
（2）胎盘屏障：指将母体与胎儿血液隔开的胎盘，称为胎盘屏障（placental barrier）。药物通过胎盘与一般生物膜没有明显的差别，脂溶性高的药物如全麻药、巴比妥类镇静催眠药等可进入胎儿血液；有的药物还可能引起畸形或对胎儿有毒性作用，故孕妇用药要慎重。
（四）药物的转化及其影响因素
药物转化是指药物在体内发生的化学变化，又称为生物转化（biotransformation）或代谢（metabolism）。体内能够使药物发生转化的器官主要是肝脏，其次是肠、肾、肺等组织。
1.药物转化过程
药物转化一般分为两个过程，分别称为第一相反应和第二相反应，第一相反应发生在药物分子本身，如氧化、还原、水解等；第二相反应为结合过程，主要与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等结合。但有些药物仅经过第一相反应或第二相反应过程，经代谢后生成易溶于水且极性高的代谢物，迅速排出体外。
2.药物转化后结果
绝大多数药物经过转化后，药理活性都减弱或消失，生成易溶于水且极性高的代谢物，以迅速排出体外，称为灭活（inactivation）；但也有极少数药物被转化后由无药理活性转为有活性，称为活化（activation）。如抗癌药环磷酰胺在体内转化为醛磷酰胺后才具有抗癌药理活性而发挥抗癌作用；也有的少数药物经转化后，药理活性更高的表现增强，如解热镇痛药非那西丁的代谢产物对乙酰氨基酚（扑热息痛）较原形药物（非那西丁）作用更强。
3.药物转化的酶系统
药物的转化必须在酶的催化下才能进行。参与药物代谢转化的酶，称为药物代谢酶，简称药酶。药酶可分为两类，即专一性酶和非专一性酶，前者有如胆碱酯酶（转化乙酰胆碱）等；后者主要指存在于肝细胞微粒体中的混合功能氧化酶系统，简称肝药酶，一般称为“肝脏微粒体细胞色素P－450酶系统”。该酶系统除肝微粒体P－450外，需要还原型辅酶II（NADPH）及分子氧的参与，因此，细胞色素P－450又称为混合功能氧化酶（mixed－function oxidase）。20世纪60年代进一步发现细胞色素P450（由于其与CO结合后的吸收主峰在450nm处故名）为药酶中起主要作用的含铁原卟啉的酶蛋白。现已证实P－450主要存在于肝微粒体的光面内质网上。
4.影响药物转化的主要因素
（1）药酶诱导剂（enzyme inducer）：能增强肝药酶活性或合成加速，使某些药物的降解加快而出现疗效降低的药物，如苯巴比妥、水合氯醛、利福平等，特别是苯巴比妥对药酶诱导作用很强，不仅可使其他药物如抗凝血药双香豆素代谢加速，疗效下降。同时也能加速自身的代谢而产生耐受性。
（2）肝药酶抑制剂（enzyme inhibiter）：能降低药酶活性或减弱药酶合成速度的药物，如异烟肼、氯霉素等，可使苯妥英钠等药物的转化减慢，血药浓度升高，甚至引起毒性反应。故肝功能不全或同时使用药酶抑制剂时均应酌情减量。
（3）肝功能状态：肝脏是药物消除的重要器官之一，故在肝功能不全、肝脏疾病患者，药物转化代谢减弱减慢，临床用药时需酌情减量。所以，根据临床用药和患者本身肝肾功能状态的实际情况，及时调整给药方案及用药剂量是十分必要的。
（五）药物的排泄及其影响因素
药物的排泄（excretion）是指药物在体内经吸收、分布、生物转化后，最终以原形或代谢产物通过不同途径排出体外的过程。挥发性药物及气体从呼吸道排出，非挥发性药物主要经肾排泄。药物的吸收、分布、排泄的药动学三个环节称为药物的转运，而药物的生物转化和排泄又统称为药物的消除，同样有着重要的临床意义。
1.肾排泄
大多数药物主要经肾排泄，主要包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管的主动排泌三个环节。
蛋白结合率高低主要影响药物从肾小球滤过的速度，从而影响药物作用的持续时间，高者则长，低者则短。而尿液pH则主要影响药物在肾小管的重吸收，无论弱酸还是弱碱性药物，在pH不同情况下，均会引起药物的解离度的改变。只要解离度升高，肾小管的重吸收减少，排泄则加快。当两种通过肾小管主动分泌排泄的药物同时使用时，则可能产生排泄竞争性抑制作用。如丙磺舒与青霉素同时使用时，可因抑制青霉素主动分泌，使后者排泄减慢，药物作用加强，时间延长。
2.胆汁排泄
许多药物可经过肝随胆汁排入肠腔，其中大多数药物随粪便排出，但有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后进入胆汁中，然后随胆汁排入肠腔，又被肠黏膜细胞吸收，经肝门静脉重新进入血液循环，这种肝、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteral circulation）。在具有此种循环的某些药物中毒时，要设法打断肝肠循环，如口服考来烯胺曾用于解救强心苷过量的中毒。
3.其他排泄
乳汁、唾液、汗腺、泪液、肠液等可排泄药物，虽然这些排泄方式并不重要，但有时可以指导临床合理用药。如哺乳期妇女忌用易从乳汁排泄的药物，以确保婴幼儿健康。从测定唾液药物浓度可间接反映血药浓度，以调整药物的剂量，特别对是毒性大、安全范围小的药物尤其有意义。