结合雌激素（Conjugated Estrogens）
【商品名】
结合雌激素、倍美力、共轭雌激素、混合雌激素、结合型雌激素、普瑞马林、妊马雌酮。
【药理】
1.药效学
本药为孕马尿提取物，属结合型雌激素，主要为雌酮、马烯雌酮和17α－二氢马烯雌酮的硫酸酯，具有明显的雌激素活性。本药的作用机制与内源性雌激素相同，可作用于靶组织（如女性生殖器官、乳房、下丘脑、垂体），结合细胞核中的雌激素受体，激发特定的基因转录、信使RNA（mRNA）与蛋白质合成，从而产生雌激素效应。本药可使阴道、子宫与输卵管生长发育并导致乳房增大，协调维持和泌尿生殖器结构的松紧度与弹性。也可间接地影响骨骼成形，影响钙质和磷质的新陈代谢并参与保持正常的骨骼结构。还可保持正常的月经周期，缓解焦虑、抑郁和急躁易怒等情绪，改善阴道黏膜上皮厚度，并促进阴道分泌。此外，本药尚有较好的止血作用，能促使血管周围酸性黏多糖增加并增强毛细血管和小血管壁，同时也能使凝血因子Ⅱ和凝血因子Ⅴ等增加从而控制毛细血管出血及手术出血等。
2.药动学
本药为水溶性，在胃肠道吸收良好，口服后4～10小时内达最大血药浓度。阴道局部用药后，全身吸收较少。本药在体内分布广泛并且通常发现在性激素的靶器官浓度较高，大部分与SHBG和白蛋白结合。本药经肝脏代谢和灭活，部分进入胆汁，但又在小肠中被重吸收，通过门脉系统回至肝脏。水溶性的结合雌激素呈强酸性，在体液中电离，容易经肾排出，肾小管重吸收较少。各种雌激素成分的表观终末相消除半衰期为10～24小时。
【临床应用】
1.用于治疗中、重度与绝经相关的血管舒缩症。
2.用于预防和控制骨质疏松症。
3.用于治疗因性腺功能减退、去势或原发性卵巢功能衰退所致的雌激素低下症。
4.用于治疗适当选择的女性和男性转移性乳腺癌（仅作症状缓解用）。
5.用于治疗晚期雄激素依赖性前列腺癌（仅作症状缓解用）。
6.本药软膏剂和乳膏剂用于治疗萎缩性阴道炎和外阴干皱。
7.本药乳膏用于更年期中至重度性交困难（FDA批准适应证）。
8.用于功能性子宫出血。
9.用于鼻出血。
10.用于妇产科出血和手术出血。
11.用于性别错位症（男性到女性的性别转换）。
【用法与用量】
成人
·中、重度与绝经相关的血管舒缩症
·口服给药 一日0.3mg、0.45mg或0.625mg。通常从一日0.3mg开始，再根据患者个体反应调整剂量。可采用连续用药或周期性用药方案（如服药25日，随后停药5日的疗法）。
·骨质疏松症
·口服给药 通常宜从一日0.3mg开始，随后的剂量要基于患者个体临床反应和骨矿物质密度的反应进行调整。根据患者个体情况及医疗需要，可采用不间断的连续疗法或周期性用药方案（如服药25日，随后停药5日的疗法）。
·雌激素低下症
·口服给药 ①女性性腺功能减退：一日0.3mg或0.625mg，周期性服用（如服药3周停药1周）。根据症状的轻重程度和子宫内膜的反应进行剂量调整。②去势或原发性卵巢功能衰退：一日1.25mg，周期性服用。根据症状严重程度和患者的反应，上下调整剂量。
·适当选择的女性和男性转移性乳腺癌
·口服给药 一次10mg，一日3次，持续至少3个月。
·晚期雄激素依赖性前列腺癌
·口服给药 一次1.25～2.5mg，一日3次。疗效可根据磷酸酶检测结果和患者症状的改善情况来判断。
·萎缩性阴道炎和外阴干皱
·阴道给药 一日0.5～2g。本药软膏剂和乳膏剂应短期、周期性使用（如连续使用3周，停用1周）。对于症状特别明显的患者，可以首先接受短期口服治疗（如一日0.625mg，使用约20日），以便使阴道黏膜能够适应本药涂敷。
·功能性子宫出血
·肌内注射 通常一次20mg，起效后改为口服，一日2.5～7.5mg，连服20日（最后5日加用孕激素）。
【不良反应】
1.心血管系统
可见高血压、心悸。还可见静脉血栓形成。罕见浅表血栓性静脉炎、肺栓塞、心肌梗死。
2.代谢／内分泌系统
可见乳房痛、乳腺增生、乳房胀大、高脂血症、高胆固醇血症、高三酰甘油血症、血清中其他的结合蛋白质［如皮质类固醇结合球蛋白（CBG）和性腺激素结合球蛋白（SHBG）］升高、皮质类固醇和性腺激素循环总量升高、血清中叶酸盐浓度降低、体重变化、青春期早熟。还可见乳腺癌、乳腺纤维囊性变、乳房增大、乳房溢液、溢乳、葡萄糖耐受性下降（葡萄糖不耐性）、卟啉病加重、低钙血症。
3.呼吸系统
可见呼吸困难。还可见哮喘加重、咽炎。
4.骨骼肌肉系统
可见腰背痛、关节痛、腿痉挛。
5.泌尿生殖系统
可见子宫内膜增厚、子宫肌瘤、卵巢囊肿、宫颈息肉。还可见性欲改变、突破性或点状出血、月经量改变、宫颈外口和宫颈分泌物改变、痛经、子宫平滑肌瘤增大、阴道炎（包括阴道念珠菌病）、卵巢癌、子宫内膜癌。有溶血性尿毒综合征的个案报道。
6.免疫系统
可见过敏反应、过敏样反应、血管神经性水肿。
7.神经系统
可见头晕、头痛、嗜睡。还可见偏头痛、脑血管意外或脑卒中、痴呆、癫痫加重、舞蹈病加重。
8.精神
可见失眠、焦躁不安。还可见情绪不稳、抑郁、紧张、易怒。
9.肝脏
可见胆囊炎。还可见胆汁淤积性黄疸、肝脏血管瘤增大。
10.胃肠道
可见恶心、厌食、大便变色。还可见腹胀、腹痛、腹泻、呕吐、胰腺炎。
11.血液
可见凝血酶原时间加快、部分凝血酶原激酶时间加快、血小板凝聚时间加快、血小板增多、凝血因子Ⅰ含量和活性增加、纤溶酶原抗原和活性增加、抗凝血酶Ⅲ活性和抗凝血因子Ⅹa活性降低。
12.皮肤
可见皮疹、多汗、瘙痒、热潮红。还可见荨麻疹、脱发、黄褐斑或黑斑、多毛症、多形性红斑、结节性红斑。有口腔黏膜染色的个案报道。
13.眼
可见眼异常。还可见角膜接触镜耐受不良、视网膜血管血栓。
14.其他
可见末梢水肿。还可见乏力。有注射部位疼痛和水肿的报道。
【注意事项】
1.特别警示
激素治疗可增加发生乳腺癌、子宫内膜癌、心血管疾病及痴呆的风险（FDA药品说明书－结合雌激素片）。
2.用药警示
①本药单独使用或与孕激素联合使用，需权衡利弊后使用最低有效剂量和最短疗程。②目前尚无资料表明雌激素对绝经期出现的神经症状或抑郁症有效，故本药不用于治疗此类症状。③依赖甲状腺替代治疗的患者可能需要增加剂量，以维持游离甲状腺激素水平在可接受范围。④对于未切除子宫的妇女，为避免单纯雌激素引起子宫内膜增生，多建议周期性用药，称为周期序贯疗法，即连续使用3周（月经周期第1～21日），停药1周（月经周期第22～28日）；同时在第12～21日加用醋酸甲羟孕酮每日4mg，使子宫内膜得到保护。但是这种周期序贯治疗，几乎每月在停药后都有出血，给绝经期妇女带来不便。每日同时应用雌激素与孕激素（如普瑞马林0.625mg、醋酸甲羟孕酮2.5mg，一日1次），称为连续联合疗法，可避免周期性出血。⑤在给予有子宫的围绝经期患者进行雌激素治疗时应同时加用孕激素，以减少发生子宫内膜异常增生的风险。无子宫的患者则不必加用孕激素。为减轻泌尿生殖器官萎缩，阴道给予低剂量本药治疗时也不需要同时给予孕激素。
3.禁忌证
①对本药过敏者。②诊断不明的生殖器官异常出血者。③已知、怀疑乳腺癌或有乳腺癌史者（某些转移性乳腺癌除外）。④已知或怀疑患有雌激素依赖的疾病患者（如子宫内膜癌、子宫内膜增生）。⑤活动性深静脉血栓、肺栓塞或有此类疾病史者。⑥活动性或新近发生的（如过去1年内）动脉血栓栓塞性疾病（如脑卒中、心肌梗死）或有此类疾病史者。⑦肝功能不能恢复正常的肝功能不全或有肝脏疾病者。⑧因眼血管病而导致半失明或全失明或复视的患者。⑨蛋白C、蛋白S、抗凝血酶缺乏或其他血栓形成倾向者（国外资料）。⑩妊娠期妇女或怀疑妊娠的妇女。[11]哺乳期妇女。
4.慎用
①有雌激素使用相关的胆汁淤积性黄疸或与妊娠相关的胆汁淤积性黄疸病史者。②哮喘患者。③癫痫患者。④偏头痛患者。⑤糖尿病患者。⑥卟啉病患者。⑦系统性红斑狼疮患者。⑧严重低血钙症患者。⑨肝功能异常者。⑩肾功能不全者。[11]心功能不全者。[12]冠状动脉疾病患者。[13]脑血管疾病患者。[14]高血压患者。[15]血钙过高伴肿瘤或代谢性骨质疾病患者。[16]甲状腺疾病患者。[17]胆囊疾病或有胆囊病史者（尤其是胆结石）。[18]精神抑郁患者。[19]良性乳腺疾病患者。[20]子宫内膜异位症患者。[21]子宫肌瘤患者。[22]高三酰甘油血症患者。
5.不良反应的处理方法
若突然出现部分或全部视觉丧失、眼球突出、复视或偏头痛，应停止用药，并对患者进行仔细检查。若检查发现视神经盘水肿或视网膜血管病变，应立即停用雌激素。
6.药物对检验值或诊断的影响
①美替拉酮试验反应减弱。②去甲肾上腺素导致的血小板凝聚力可增加。③磺溴酞钠（BSP）试验提示滞留。④用血清蛋白结合碘（PBI）测试甲状腺功能，四碘甲状腺原氨酸（T4）或三碘甲状腺原氨酸（T3）的结合增加，T3血清树脂的摄取减少，这是由于血清甲状腺结合球蛋白（TBG）增多所致。游离T4和T3浓度不变。
7.用药前后及用药时应当检查或监测
①开始进行激素治疗前应作全面病史询问与体检，包括乳腺检查、血压、盆腔检查及宫颈细胞学检查，以后至少每年1次。②用药妇女应定期检查乳腺、子宫内膜厚度。③对骨骼发育完成前使用本药的儿童患者，在用药期间定期监测本药对骨骼成熟度和骨骺中心的影响。
8.特殊人群
（1）儿童：儿童用药的安全性和有效性尚未确立。长期大量、重复给予本药可加速骨骺闭合。对于正常发育中的儿童，在生理的青前用药，可能导致身材矮小。青春期女孩接受本药治疗，也能导致乳房过早发育和阴道角质化，并可能导致阴道流血。男孩接受本药治疗，可改变正常的青春期过程，导致男孩乳房女性化。本药乳膏不用于儿童。
（2）老人：尚不明确。
（3）妊娠期妇女：①妊娠期间使用雌激素可能导致胎儿畸形。用药后所生女婴有出现生殖道异常及在育龄期出现阴道癌或宫颈癌的报道。故妊娠期妇女禁用。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为X级。
（4）哺乳期妇女：本药可随乳汁排泄，且可使哺乳的质量和数量降低，故哺乳期妇女禁用。
（5）特殊疾病状态：①重度低钙血症或乳腺癌骨转移者：此类患者用药期间应监测血清钙水平。②高三酰甘油血症患者：此类患者接受雌激素治疗时，有血浆三酰甘油大幅度升高导致胰腺炎的罕见报道，故应慎用，且用药期间应密切观察并监测血浆三酰甘油水平。③甲状腺功能减退患者：此类患者慎用，用药期间应监测甲状腺功能。④心肾功能不全者：雌激素可使水潴留加剧，故此类患者慎用，用药期间应密切观察。⑤有雌激素使用相关的胆汁淤积性黄疸或与妊娠相关的胆汁淤积性黄疸病史者：此类患者慎用。复发的患者应停止用药。
【制剂与规格】
结合雌激素片 ①0.3mg。②0.45mg。③0.625mg。
贮法：常温保存。
结合雌激素软膏 1g：0.625mg。
贮法：遮光，密闭保存。
结合雌激素乳膏 1g：0.625mg。
贮法：常温，遮光，密闭保存。