阿达木单抗（Adalimumab）
【商品名】
修美乐。
【药理】
1.药效学
本药为TNF抑制药，可与TNF－α特异性地结合，阻断TNF－α与细胞表面TNF受体p55和p75的相互作用。本药还可调节由TNF介导或调控的生物学效应，包括改变与白细胞游走相关的黏附分子的水平。
2.药动学
健康成年受试者单次皮下注射本药40mg，血药峰浓度（Cmax）为（4.7±1.6）μg／ml，达峰时间（tmax）为（131±56）小时。单次皮下注射本药40mg，平均绝对生物利用度为64%。单次静脉给予类风湿关节炎患者本药0.25～10mg／kg，分布容积（Vss）为4.7～6.0L、系统清除率约为12ml／h、平均终末半衰期约为2周，滑液中的药物浓度为血药浓度的31%～96%。给予类风湿关节炎患者本药一次40mg，每2周1次，不联用或联用甲氨蝶呤，平均稳态谷浓度分别为5μg／ml和8～9μg／ml。类风湿关节炎患者单剂和多剂给药后，甲氨蝶呤将本药的表观清除率分别降低29%和44%。给予本药一次20mg、40mg、80mg，每2周1次和每周1次，平均稳态血药谷浓度与给药剂量近似成正比。给予银屑病性关节炎患者本药一次40mg，每2周1次，与类风湿关节炎患者给予同样剂量相比，平均稳态血药谷浓度略高（不联用和联用甲氨蝶呤分别为6～10μg／ml和8.5～12μg／ml）。强直性脊柱炎患者的药动学与类风湿关节炎患者类似。给予克罗恩病患者本药第1日160mg，第15日80mg，第2、4周达平均血药谷浓度，约为12μg／ml；给予本药维持量一次40mg，每2周1次，第24、56周达平均稳态谷浓度，约为7μg／ml。给予溃疡性结肠炎患者本药第1日160mg，第15日80mg，第2、4周达平均血药谷浓度，约为12μg／ml；给予本药一次40mg，每2周1次，第52周达平均稳态谷浓度，约为8μg／ml；给予本药一次40mg，每周1次，第52周达平均稳态谷浓度，约为15μg／ml。给予银屑病患者本药一次40mg，每2周1次，单一疗法，平均稳态谷浓度为5～6μg／ml。给予化脓性汗腺炎患者本药第1日160mg，第15日80mg，第2、4周达血药谷浓度，为7～8μg／ml；给予本药一次40mg，每周1次，第12、36周达平均稳态谷浓度，为7～11μg／ml。给予葡萄膜炎患者本药一次40mg，每2周1次，平均稳态血药浓度为8～10μg／ml。产生了阿达木单抗抗体的类风湿关节炎患者，本药的表观清除率偏高；在40～75岁范围内的类风湿关节炎患者，随年龄增加本药的清除率降低。
4～17岁多关节型幼年特发性关节炎患者（体重＜30kg）皮下注射本药一次20mg，每2周1次，单一疗法或联用甲氨蝶呤，平均稳态血药谷浓度分别为6.8μg／ml和10.9μg／ml；4～17岁多关节型幼年特发性关节炎患者（体重≥30kg）皮下注射本药一次40mg，每2周1次，单一疗法或联用甲氨蝶呤，平均稳态血药谷浓度分别为6.6μg／ml和8.1μg／ml。2岁及2岁以上（体重＜15kg）多关节型幼年特发性关节炎患者皮下注射本药每2周1次，单一疗法或联用甲氨蝶呤，平均稳态血药谷浓度分别为6.0μg／mL和7.9μg／mL。克罗恩病儿童患者（体重≥40kg）皮下注射本药第1日160mg，第15日80mg，第4周平均血药浓度为（15.7±6.5）μg／ml；皮下注射本药一次40mg，每2周1次，第52周平均稳态血药谷浓度为（10.5±6.0）μg／ml。克罗恩病儿童患者（体重＜40kg）皮下注射本药第1日80mg，第15日40mg，第4周平均血药浓度为（10.6±6.1）μg／ml；皮下注射本药一次20mg，每2周1次，第52周平均稳态血药谷浓度为（6.9±3.6）μg／ml。
【临床应用】
1.用于治疗中至重度活动性类风湿关节炎。
2.用于治疗活动性强直性脊柱炎。
3.用于治疗需接受系统疗法或光照疗法，且对其他系统疗法（包括环孢素、甲氨蝶呤或光化学疗法）不敏感或不耐受或具禁忌症的中至重度慢性斑块状银屑病。
【其他临床应用】
1.用于治疗对常规治疗反应不佳的中至重度活动性克罗恩病（FDA批准适应症）。
2.用于治疗活动性银屑病性关节炎（FDA批准适应症）。
3.用于治疗中至重度化脓性汗腺炎（FDA批准适应症）。
4.用于治疗对免疫抑制药反应不佳的中至重度活动性溃疡性结肠炎（FDA批准适应症）。
5.用于治疗非传染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎（FDA批准适应症）。
6.用于治疗中至重度活动性多关节型幼年特发性关节炎（FDA批准适应症）。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·中至重度活动性类风湿关节炎
·皮下注射 一次40mg，每2周1次。单药治疗时，若疗效下降，给药频率可增至一周1次。本药治疗期间可继续使用糖皮质激素、水杨酸类药、非甾体类抗炎药（NSAIDs）或镇痛药。通常在治疗12周内可获得临床应答，若在该治疗期间内未出现临床应答，应考虑是否继续使用本药。
·活动性强直性脊柱炎
·皮下注射 一次40mg，每2周1次。通常在治疗12周内可获得临床应答，若在该治疗期间内未出现临床应答，应考虑是否继续使用本药。
·中至重度慢性斑块状银屑病
·皮下注射 首剂80mg，1周后开始一次40mg，每2周1次。若治疗16周内未出现临床应答，应考虑是否继续使用本药。
·老年人剂量
老年人用药无需调整剂量。
【不良反应】
1.心血管系统
高血压、心律失常、心房颤动、冠状动脉疾病、心脏停搏、心肌梗死、心悸、心包积液、心包炎、晕厥、心动过速、腿部血栓形成、充血性心力衰竭（CHF）恶化、CHF、血肿、动脉血管阻塞、血栓性静脉炎、主动脉瘤、血管炎。上市后还有深静脉血栓形成的报道。
2.代谢／内分泌系统
高胆固醇血症、高脂血症、甲状旁腺疾病、脱水、酮症、副蛋白血症、甲状腺肿瘤、低钾血症、尿酸升高、血钠异常、低钙血症、高血糖症、低磷血症。
3.呼吸系统
肺炎、上呼吸道感染、鼻窦炎、鼻咽炎、哮喘、支气管痉挛、支气管炎、呼吸困难、肺功能下降、胸腔积液、咽炎（包括链球菌性咽炎）、咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、疱疹病毒肺炎。上市后还有间质性肺病（包括肺纤维化）、肺栓塞的报道。
4.肌肉骨骼系统
背痛、四肢疼痛、盆腔疼痛、关节炎（包括化脓性关节炎）、骨病、骨折（非自发性）、骨坏死、关节疾病、肌肉痉挛、肌无力、滑膜炎、肌键疾病、肌炎、肌酸磷酸激酶（CPK）升高、关节痛、骨骼肌疼痛、横纹肌溶解症、坏死性筋膜炎、关节感染。
5.泌尿生殖系统
肾盂肾炎、血尿、尿路感染、膀胱炎、肾结石、生殖道感染（包括外阴道真菌感染）、肾功能损伤、夜尿症、勃起功能障碍、月经紊乱、子宫出血。
6.免疫系统
产生抗阿达木单抗抗体、狼疮样综合征（停药后症状改善）、淋巴瘤（包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤）、系统性红斑狼疮、自身抗体（包括双链DNA抗体）、超敏反应（包括注射局部过敏反应、间歇性荨麻疹、血管神经性水肿、季节性过敏）。上市后还有结节病、肝脾T细胞淋巴瘤的报道。
7.神经系统
头痛、高血压脑病、硬脑膜下血肿、震颤、头晕（包括眩晕）、感觉异常（包括感觉迟钝）、偏头痛、神经根压迫、神经疾病、多发性硬化、病毒性脑膜炎。上市后还有脑血管意外、脱髓鞘病（如视神经炎、Guillain－Barré综合征）的报道。
8.精神
意识模糊、情绪变化（包括抑郁症）、焦虑、失眠。
9.肝脏
丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、碱性磷酸酶升高、胆囊炎、胆石症、肝坏死、肝脂肪变性、血胆红素升高、HBV再激活、自身免疫性肝炎、血乳酸脱氢酶升高。上市后还有肝衰竭、肝炎的报道。
10.胃肠道
憩室炎、恶心、腹痛、胆囊炎、胆石症、食管炎、胃肠炎（包括轮状病毒性胃肠炎）、胃肠出血、呕吐、阑尾炎、龋齿、消化不良、胃食管反流病、干燥综合征、吞咽困难、口腔感染（包括单纯性疱疹、口腔疱疹、牙部感染）。上市还后有大肠穿孔（包括憩室炎引起的穿孔、阑尾炎引起的阑尾穿孔）、胰腺炎的报道。
11.血液
粒细胞缺乏、红细胞增多、中性粒细胞减少、凝血和出血疾病（包括活化部分凝血活酶时间延长）、血小板减少、贫血、白细胞增多、全血细胞减少、特发性血小板减少性紫癜、白血病。有获得性因子Ⅷ缺乏症的个案报道。
12.皮肤
潮红反应、皮疹、丹毒、蜂窝组织炎、带状疱疹、单纯性疱疹、环形肉芽肿、水痘、瘙痒、面部潮红、皮炎（包括湿疹）、脱落性皮疹、黑色素瘤、除黑色素瘤以外的皮肤癌（包括基底细胞癌、鳞状细胞癌）、甲沟炎、甲折断、脓疱疮、坏死性筋膜炎、瘀伤（包括紫癜）、疤痕、皮肌炎加重、多汗症、盗汗。上市后还有Stevens－Johnson综合征、皮肤血管炎、多形性红斑、新发银屑病或银屑病加重（包括脓疱型和掌跖型）、脱发、Merkel细胞癌、苔藓样皮肤反应的报道。
13.眼
白内障、视觉受损、眼部感染、结膜炎、眼睑炎、眼肿、复视。
14.耳
中耳炎、耳聋、耳鸣、耳部感染。
15.其他
注射部位反应（如红斑、瘙痒、出血、疼痛、肿胀）、假体感染、手术后感染、活动性肺结核、机会性感染、流感综合征、病毒感染、H1N1型流感、意外伤害、胸痛、伤口愈合障碍、腺瘤、导管相关性脓毒症、播散型组织胞浆菌病、实质器官（包括乳腺、肺和甲状腺）肿瘤、疲劳、脓毒症、念珠菌病、真菌感染、球孢子菌病、鸟分枝杆菌复合体感染、细菌感染、水肿（包括外周水肿、面部水肿）、炎症。上市还后有发热的报道。
【注意事项】
1.特别警示
①本药可增加发生严重感染的风险，包括结核（常为血行播散型或肺外结核）、侵袭性真菌感染以及其他机会性感染。慢性或复发性感染患者使用本药，应权衡利弊（FDA药品说明书－阿达木单抗注射液）。②有儿童和青少年使用肿瘤坏死因子（TNF）抑制药（包括本药）治疗后，出现淋巴瘤和其他恶性肿瘤的报道（FDA药品说明书－阿达木单抗注射液）。
2.用药警示
①治疗期间和治疗结束后应监测感染的症状和体征，包括治疗前潜伏性结核菌素皮试结果呈阴性的患者。②活动性感染（包括局部感染）患者不应使用本药；伴有合并症或正使用免疫抑制药（如糖皮质激素、甲氨蝶呤）的患者有更高的感染风险，且正使用免疫抑制药的患者慎用本药；慢性感染或复发性感染、曾暴露于结核、有机会性感染病史、曾去过或居住在地方性结核或地方性真菌病（如组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病）地区的患者，用药需权衡利弊。③有潜伏性或活动性结核病史且无法确定其之前的治疗是否充分的患者，或潜伏性结核试验结果为阴性但有结核感染风险因素的患者，用药前应考虑进行抗结核治疗。④恶性肿瘤（除已治愈的非黑色素瘤皮肤癌）患者开始使用TNF抑制药（包括本药）或已出现恶性肿瘤患者考虑继续使用TNF抑制药时，应权衡利弊。⑤HBV再激活得到控制后重新开始使用TNF抑制药的安全性尚不明确，若考虑重新开始使用本药，应密切监测。⑥用药期间可接种疫苗（除活疫苗外）。⑦有生育能力的妇女用药期间及用药结束后至少5个月内应避孕。
3.禁忌症
①对本药过敏者。②严重感染（如活动性结核、败血症）患者。③中至重度心力衰竭患者（NYHA分级为Ⅲ、Ⅳ级）。
4.慎用
①易于感染或有感染复发史者。②轻度心力衰竭患者（NYHA分级为Ⅰ、Ⅱ级）。③曾有或近期发作过中枢或周围神经系统脱髓鞘病的患者。④慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者（本药可能增加HBV再激活的发生风险）。⑤老年患者（国外资料）。
5.不良反应的处理方法
①若出现严重感染、脓毒症、狼疮样综合征症状，应停药。②若治疗期间出现新的感染，应密切监测并给予适当抗菌治疗，立即对免疫功能不全的患者进行全面诊断。③若出现过敏反应或其他严重变态反应，应立即停药并给予适当治疗。④若出现HBV再激活，应停药，并进行有效的抗病毒治疗和适当的支持治疗。⑤若出现提示恶血质或感染（如持续发热、瘀斑、出血、苍白）的症状和体征，应立即进行医疗救治。若确诊患者发生严重血液学异常，应考虑停药。⑥若出现中枢或周围神经系统脱髓鞘病，应考虑停药。
6.用药前后及用药时应当检查或监测
①治疗前和治疗期间应定期评估患者是否有活动性结核和潜伏性感染。②治疗前应评估有HBV感染风险者是否感染过HBV。对使用TNF抑制药的HBV携带者，应于治疗全程和治疗结束后数月密切监测活动性HBV感染的临床体征和实验室指标。③监测全血细胞计数及分类计数、肝功能。④定期进行皮肤检查。
7.其他注意事项
本药可能引起头晕（包括眩晕）、视觉障碍和疲劳，对驾驶和操作机械有轻微影响。
8.药物对检验值或诊断的影响
本药治疗期间行潜伏性结核试验可能出现假阴性结果。
9.特殊人群
（1）儿童：①有儿童和青少年使用TNF抑制药（包括本药）治疗后，出现淋巴瘤和其他恶性肿瘤的报道。②推荐儿童尽可能按现行免疫接种指南完成全部疫苗接种后再开始使用本药。③妊娠晚期使用本药，药物可主动通过胎盘屏障，可能影响暴露于本药的婴儿的免疫应答。子宫内暴露于本药的婴儿接种活疫苗或减毒活疫苗的安全性尚不明确，接种前应权衡利弊。不推荐在其母体妊娠期间末次用药后的5个月内对婴儿接种活疫苗。④儿童的剂量信息参见“用法与用量”项。
（2）老人：①65岁以上老人用药后严重感染和恶性肿瘤的发生率高于65岁以下人群，故老人慎用本药。②老人的剂量信息参见“用法与用量”项。
（3）特殊疾病状态：结核患者：活动性结核患者禁用本药；潜伏性结核患者用药前应进行适当的结核预防治疗；有潜伏性或活动性结核感染病史，且不能确定接受过足够治疗疗程者，用药前应考虑给予适当的抗结核治疗。
【制剂与规格】
阿达木单抗注射液 0.8ml：40mg。
贮法：2－8℃保存，不得冷冻。