曲普瑞林（Triptorelin）
【商品名】
曲普瑞林、垂普托雷林、达菲林（曲普瑞林）、色氨瑞林。
【药理】
1.药效学
本药为一种人工合成的GnRH的类似物，将D－色氨酸取代天然GnRH分子中第6位的L－甘氨酸。本药生物学效能是原型GnRH的35倍，而且对抗酶水解的能力增强，在血浆中的半衰期延长。
本药在人体内对FSH、黄体生成素（LH）的合成和释放产生短暂的兴奋作用后，垂体进入失敏感期，促性腺激素的分泌减少，并进而引起性激素的分泌减少，可以达到去势的低水平。
2.药动学
本药皮下注射后迅速吸收，经15分钟达血药峰浓度，1小时达最大效应。本药肌内注射的起效时间，青春期性早熟患者为1个月，前列腺癌患者为1周，LH和FSH于48小时达到峰效应，前列腺癌患者肌内注射微球制剂后疗效可维持40日。女性肌内注射本药微球制剂3.2mg后，血药峰浓度约为500pg／ml，达峰时间为7日。单次静脉弹丸注射0.5mg后，在健康年轻男性受试者、轻至重度肾功能不全者、肝功能损害者中，本药的曲线下面积分别为35.6（ng·h）／ml、66.2～86.4（ng·h）／ml、131（ng·h）／ml，分布容积分别为0.4L／kg（31.2L）、0.58～0.68L／kg（45.2～47.1L）、0.49L／kg（34.7L），分布半衰期小于1小时。本药经肾脏排泄，单次静脉快速滴注0.5mg，健康青年男性、肾功能不全者、肝功能不全者的肾脏清除率分别为83.5ml／min、4.7～19.8ml／min、35.6ml／min；肾脏排泄率分别为40%、5%～17%、62%；半衰期分别为2.8小时、6.6～7.7小时、7.6小时。
【临床应用】
1.用于局部晚期或转移性前列腺癌。
2.用于需将性激素水平降低至去势水平的疾病，如激素依赖性前列腺癌、子宫内膜异位症（Ⅰ－Ⅳ期）、子宫肌瘤［伴有贫血（血红蛋白含量≤8g／dl）］。
3.用于女性不孕症，辅助生育技术（ART），如体外受精－胚胎移植程序（IVF－ET）中，与促性腺激素［尿促性素（HMG）、卵泡刺激素（FSH）、绒毛膜促性腺激素（HCG）］联合使用诱导排卵。
4.用于9岁以下女孩和10岁以下男孩中枢性性早熟。
【用法与用量】
成人
·前列腺癌
·肌内注射 ①常规制剂：一次3.75mg，每4周1次。②缓释制剂：一次15mg，每3个月1次。
·皮下注射 一次0.5mg，一日1次，连用7日；以后一次0.1mg，一日1次，作为维持剂量。
·子宫内膜异位症
·肌内注射 一次3.75mg，每4周1次，从月经周期的第1～5日开始，一疗程至少4个月，不应超过6个月。建议不使用本药或其他促性腺激素释放激素（GnRH）类似物进行第2个疗程的治疗。
·皮下注射 参见“前列腺癌”的“皮下注射”项。
·子宫肌瘤
·肌内注射 一次3.75mg，每4周1次，从月经周期前5日开始，疗程为3个月。
·皮下注射 参见“前列腺癌”的“皮下注射”项。
·女性不孕症
·肌内注射 一次3.75mg，于月经周期第2日注射。当血浆雌激素水平小于50pg／ml，于用药后15日起联合使用促性腺激素治疗。
·皮下注射 于月经周期第2日（卵泡期）或第21日（黄体中期）开始给药，一日1次，直至确定取卵日前夜。
·体外授精术（IVF）
·皮下注射 一次0.5mg，一日1次，共7～10日；以后一次0.1mg，一日1次。
·肾功能不全时剂量
肾功能损害者无须降低给药剂量或延长给药间隔。
·老年人剂量
老年人无须调整用药剂量。
儿童
·中枢性性早熟
·肌内注射 体重大于30kg的儿童，一次3.75mg；体重为20～30kg的儿童，一次2.5mg；体重小于20kg的儿童，一次1.875mg。于第一次注射后第14日和第28日分别给药1次，以后每4周1次；如疗效不佳，每3周1次。骨龄超过12岁的女孩和13岁的男孩应停药。
【不良反应】
本药不良反应是由于抑制睾酮或雌激素水平的产生所致。
1.心血管系统
可见高血压。男性偶见血栓栓塞障碍。还可出现胸痛、心悸。此外，男性接受GnRH激动药治疗前列腺癌还可能增加心血管疾病（心脏病发作、心源性猝死、脑卒中）发生的风险。
2.代谢／内分泌系统
可见乳房肿大、男子乳腺发育。女性偶见血清胆固醇稍升高。还可出现碱性磷酸酶升高、糖尿病、高血糖症、高脂血症。
3.呼吸系统
可见呼吸急促。男性偶可诱发哮喘。还可出现支气管炎、咳嗽、咽炎。
4.肌肉骨骼系统
常见骨痛、背痛等症状加重。部分男性骨转移可造成骨痛。女性罕见关节痛、肌肉痛。长期使用GnRH类似物可引起骨质流失，导致骨质疏松。还可出现腿痉挛、四肢痛。
5.泌尿生殖系统
常见性欲下降、阳痿、阴道干燥、性交困难。男性亦可出现尿路症状（如尿道梗阻）。女性出现子宫内膜异位症（骨盆疼痛、痛经）加重，第1次注射后1个月内可能出现子宫出血。偶见睾丸萎缩。儿童卵巢初始刺激可能导致少量阴道出血。还可出现尿潴留、泌尿道感染、乳房痛、卵巢囊肿、卵巢过度刺激征。
6.免疫系统
男性可见腿部淋巴水肿。
7.神经系统
可见眩晕、腿部麻木。部分男性椎骨转移造成脊髓压迫等症状加重。女性罕见头痛、睡眠紊乱。还可出现垂体卒中。
8.精神
可见情绪紊乱、抑郁、人格改变。
9.肝脏
偶见肝酶［乳酸脱氢酶（LDH）、γ－谷氨酰转移酶（γ－GT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）］升高。
10.胃肠道
可见腹泻、恶心、呕吐。男性偶见食欲降低、胃痛、口干。还可出现腹痛、便秘、消化不良。
11.血液
可见贫血、血红蛋白减少。
12.皮肤
可见皮肤变红，可能伴有水疱。女性可见出血斑、盗汗。男性偶见胡须生长缓慢及胸部、臂部和腿部脱毛。还可出现秃头症。
13.眼
可见视觉异常、视物模糊、眼睑肿胀。还可出现结膜炎、眼痛。
14.过敏反应
可见过敏反应（如荨麻疹、皮疹、瘙痒）。
15.其他
常见潮热、轻中度出汗、疲乏、嘴肿。可见体重增加、发热、不适。可见注射部位疼痛、皮肤变红、局部炎症。罕见Quincke水肿（昆克水肿）。还可出现外周水肿、血管神经性水肿、流行性感冒、败血症、肿瘤。
【注意事项】
1.用药警示
①用药前必须接受验孕确保未孕，治疗结束后一个半月内应注意避孕。②由于促性腺激素的最初释放可诱导排卵，故应在用药期间及最后1次注射后4周内采用非激素避孕方法，直至月经恢复或采用其他避孕方法。③用药期间，月经可停止。如还持续月经即为异常状态（除第1个月），应检查血浆雌激素水平，如小于50pg／ml，应同时检查可能存在的器官功能紊乱。停止治疗后，月经应在最后1次注射后7～12周恢复。④治疗子宫肌瘤时，如子宫体积相对于肌瘤组织不成比例地迅速减小时，可引起出血和脓毒症。⑤用药期间禁用含雌激素的药物。⑥与影响垂体促性腺激素分泌的药物合用，应监测激素水平。⑦本药不影响驾驶和操作仪器。
2.禁忌证
①对本药或GnRH及其类似物过敏者。②非激素依赖性前列腺癌或前列腺切除术后的患者。③不希望再降低睾酮水平的睾丸切除术患者。④垂体腺瘤患者。⑤骨质疏松或骨密度降低患者。⑥儿童渐进性脑瘤患者。⑦妊娠期妇女。⑧哺乳期妇女。
3.慎用
有脊髓压迫症状、尿路梗阻和椎骨转移的前列腺癌患者。
4.不良反应的处理方法
在治疗开始阶段，给予抗雄激素治疗可避免由于血睾酮水平暂时升高所致的不良反应。
5.用药前后及用药时应当检查或监测
①用药期间应定期监测性类固醇血清水平、前列腺特异性抗原（PSA）水平和睾酮水平（不应高于1ng／ml）。②治疗女性不孕症应定期进行空腹血清雌激素和超声检查。③为防止在辅助生育时产生刺激过度，应对卵泡生长及黄体期进行监测。④治疗子宫肌瘤应定期做B超检查，以监测子宫和肌瘤的大小。
6.特殊人群
（1）儿童：儿童用药应排除其他性早熟（假性性早熟和非激素依赖性性早熟）。停药后青春期开始发育，多数女孩的正常月经于停药后平均1年开始。
（2）老人：老年人用药推荐监测骨密度变化、血脂、糖化血红蛋白、血清钙水平和血压。
（3）妊娠期妇女：①动物试验未发现本药有致畸作用，但本药引起的激素变化可能增加流产风险或对胎儿的危害，故妊娠期妇女禁用本药。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为X级。
（4）哺乳期妇女：尚不明确本药是否随乳汁排泄，故哺乳期妇女禁用本药。
（5）特殊疾病状态：①骨质疏松或骨密度降低患者：成人长期使用GnRH类似物可导致骨质流失，从而增加骨质疏松的风险，此类患者应慎用。②心血管疾病患者：雄激素剥夺治疗可能增加心血管疾病的风险，高血压患者应定期监测血压，必要时可能需要调整抗高血压的治疗。③有脊髓压迫症状、尿路梗阻和椎骨转移的前列腺癌患者：此类患者用药应密切监测，慎重考虑治疗方案。
【制剂与规格】
醋酸曲普瑞林注射液 1ml：0.1mg（以曲普瑞林计）。
贮法：于2～8℃避光保存。
注射用醋酸曲普瑞林 ①0.1mg。②3.75mg。
注射用双羟萘酸曲普瑞林 15mg。
贮法：于25℃以下保存。