柳氮磺吡啶（Sulfasalazine）
【商品名】
柳氮磺吡啶、长建宁、硫氮磺胺吡啶、柳氮吡啶、柳氮磺胺吡啶、舒腹捷、水杨酸偶氮磺胺吡啶、水杨酰偶氮磺胺吡啶、维柳芬。
【药理】
1.药效学
本药是水杨酸与SP的偶氮化合物，具有抗菌、抗风湿和免疫抑制作用。在肠道内被细菌分解为SP与5－ASA。SP有微弱的抗菌作用，它在药物分子中主要起载体作用，阻止5－ASA在胃和十二指肠部位吸收，仅在肠道碱性条件下，肠道微生物使重氮键破裂而释出有效成分。其机制目前认为主要是5－ASA与大肠壁结缔组织络合后，能较长时间停留在肠壁组织中发挥抗菌消炎和免疫抑制作用，减少大肠埃希菌和梭状芽孢杆菌，同时抑制肠前列腺素（溃疡性结肠炎患者前列腺素增加）及其他炎症介质（如白三烯）的合成。其抗风湿作用可能与SP抑制肠道中的某些抗原性物质，从而抑制强直性脊柱炎和类风湿关节炎的免疫过程有关。
2.药动学
本药口服后部分在胃肠道吸收，通过胆汁可重新进入肠道（肠肝循环）。未被吸收部分被回肠末段和结肠的细菌分解为5－ASA和SP，残留部分自粪便排出，也可透过胎盘及经乳汁排泄。5－ASA几乎不被吸收，大部分以原形自粪便排出，但其N－乙酰衍生物也可见于尿中；SP可被吸收并排泄，尿中可测到其乙酰化代谢产物。血清SP及其代谢产物的浓度（20～40μg／ml）与毒性有关，当SP浓度超过50μg／ml时具毒性，此时应减少剂量，避免毒性反应。
【临床应用】
1.溃疡性结肠炎。用于治疗轻至中度的溃疡性结肠炎，在重度溃疡性结肠炎中可作为辅助疗法；亦可用于溃疡性结肠炎缓解期的维持治疗。
2.克罗恩病。用于治疗活动期的克罗恩病，特别是累及结肠的患者。
3.类风湿关节炎。
4.用于幼年型类风湿关节炎（FDA批准适应证）。
5.用于强直性脊柱炎。
6.用于银屑病及银屑病关节炎。
7.用于肠道手术前预防感染。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·炎性肠病（主要为溃疡性结肠炎）
·口服给药 一日3～4g，分次口服，用药间隔不宜超过8小时，为防止胃肠道不耐受，初始以一日1～2g的小剂量开始，如果一日超过4g，应警惕毒性增加。①缓解期：建议给予维持剂量以防症状重现，一般一次1g，一日2～3次。②轻度及中度发作：一次1g，一日3～4次。③严重发作：一次1～2g，一日3～4次，可与类固醇药物合用，组成强化治疗方案。④防止复发：按一日0.02～0.03g／kg的剂量，分3～6次服用。
·直肠给药 ①重症患者，一次0.5g，每日早、中、晚各1次。②中或轻症者，早、晚排便后各用0.5g。③症状明显改善后，改用维持量，即每晚或隔日睡前用0.5g。
·灌肠 一日2g，混悬于生理盐水20～50ml中，作保留灌肠，也可添加白及粉以增大药液的黏滞度。
·类风湿关节炎
·口服给药 一次1g，一日2次，并按下表逐渐增加日剂量。若治疗两月后未出现反应，可将剂量增至一日3g。
类风湿关节炎患者日剂量增加表
·肾功能不全时剂量
肾功能损害者应减小剂量。
儿童
·常规剂量
·炎性肠病（主要为溃疡性结肠炎）
·口服给药 按一日0.04～0.06g／kg的剂量，分3～6次服用。防止复发时，按一日0.02～0.03g／kg的剂量，分3～6次服用。
【不良反应】
1.心血管系统
常见心悸。还有出现心动过速、结节性动脉周围炎的个案报道。
2.代谢／内分泌系统
偶见甲状腺肿大及功能减退。
3.呼吸系统
肺部并发症（纤维性肺泡炎伴有如：呼吸困难、咳嗽、发热、嗜酸粒细胞增多）。有报道可出现肺炎和肺部浸润。表现为干咳、发热和气促，在治疗数周或数月后出现。停药和给予皮质类固醇激素治疗后，症状消失；如果再次用药则又出现该反应与5－氨基水杨酸（5－ASA）和磺胺吡啶（SP）成分有关。
4.肌肉骨骼系统
有个案报道可致肌病，表现为急性肌肉疼痛及瘙痒性皮疹，见于手臂，躯干和腿部。皮肤检查发现手臂、腿部和躯干有弥漫性的斑丘疹样红斑状皮损；肢端检查发现弥漫性的肌肉触痛，以股四头肌最为严重。
5.泌尿生殖系统
①结晶尿、管型尿、血尿，较少见蛋白尿。偶见间质性肾炎、肾小管坏死，罕见男性精子减少或不育症。②肾毒性。有个案报道可致溶血性尿毒症综合征、中毒性肾病变（表现为少尿、无尿、结晶尿、血尿、蛋白尿）及肾病综合征。也有报道出现双侧肾结石。③可导致尿液变色。
6.免疫系统
①有发生系统性红斑狼疮的报道，患者可能表现为发热、关节疼痛、胸膜腔积液、抗核抗体阳性以及心包填塞。停药后症状缓解。②可出现继发性选择性的免疫球蛋白A（IgA）不足。该反应可能仅发生于有遗传易患性的患者，但尚需要更多的研究证实。
7.神经系统
①常见头痛，较少见头晕，也可见周围神经病变、无菌性脑膜炎。②还可见听力受损、横贯性脊髓炎、惊厥、失眠、急性感染性多发性神经炎（格林巴利综合征）和共济失调等。也有报道出现一过性的脊髓病灶以及嗜睡。还有可能出现更严重但较少见的急性脑病、言语困难、癫痫发作。
8.精神
可见抑郁症。也有报道出现幻觉。
9.肝脏
①肝炎、黄疸、高胆红素血症、新生儿胆红素脑病、肝功能减退、一过性肝酶升高，严重者可出现急性重型肝炎。②有报道本药可致肝脏毒性，表现为发热、皮疹伴瘙痒、淋巴结和肝肿大，伴白细胞增多、嗜酸粒细胞增多。③可出现肝脏肉芽肿。停药后，肝功能恢复正常，肉芽肿消失。
10.胃肠道
①可见恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、畏食；较少见胃痛、腹痛；偶见艰难梭菌肠炎，此时需停药；罕见胰腺炎。②还可见味觉异常、腹部不适、胃肠胀气、胃灼热感。也有出现血性腹泻、口腔炎、中性粒细胞减少性小肠结肠炎。大多数反应是轻微的。
11.血液
①可见中性粒细胞减少或缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血，表现为咽痛、发热、苍白、出血倾向。②较少见红细胞异常（如溶血性贫血、巨幼细胞贫血）、发绀。还可见骨髓抑制如伴有白细胞减少。③有用药后出现白细胞增多的报道，停药后症状消失。
12.皮肤
①常见红斑、瘙痒。较少见皮肤黄染。还可有出疹、荨麻疹、史－约（Stevens－Johnson）综合征、表皮坏死溶解综合征。②有个案报道可出现皮肤色素沉着。③在用本药治疗银屑病时，应警惕可能出现的严重的皮肤不良反应。
13.耳
较少见耳鸣。有报道可出现听力丧失。
14.过敏反应
过敏反应较为常见，可表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎；也可表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热等血清病样反应。还可见眶周水肿、血清病、LE综合征、肾病综合征。
【注意事项】
1.交叉过敏
①对磺胺药过敏者对本药也可过敏。②对呋塞米、砜类、磺脲类、噻嗪类利尿药、磺酰基类、碳酸酐酶抑制药、水杨酸类药物过敏者，对本药也可过敏。
2.禁忌证
①对本药及其代谢产物、磺胺类药物或水杨酸盐过敏者。②妊娠期妇女。③哺乳期妇女。④2岁以下小儿。
3.慎用
①血小板、粒细胞减少者。②肠道或尿路阻塞者。③葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏者。④血卟啉病患者。⑤肝、肾功能损害者。⑥哮喘患者。⑦失水、休克患者（因服用本药易导致肾损害）。⑧慢乙酰化者（Slow acetylator phenotypes）（国外资料）。⑨青少年类风湿关节炎的全身用药者（国外资料）。⑩纤维性肺泡炎患者（国外资料）。
4.用药警示
①服用本药期间应多饮水，保持高尿流量，以防结晶尿的发生，必要时服碱化尿液的药物。②治疗期间应根据患者的反应与耐药性，随时调整剂量，部分患者可采用间歇治疗（用药2周，停药1周）。如腹泻不改善，可加大剂量。
5.不良反应的处理方法
①如有胃肠道刺激症状，除强调餐后服药外，也可分成小量多次服用，甚至可每小时1次，使症状减轻。②出现皮肤症状及血液不良反应时，应立刻停止用药。
6.药物对检验值或诊断的影响
本药能干扰氨基马尿酸钠肾脏清除率测定时的化学显色过程，故影响测定的精确度。
7.用药前后及用药时应当检查或监测
①治疗前作全血检查，以后每月复查一次。这对接受较长疗程的患者尤为重要。②治疗前需评估过敏史，检查是否存在恶血质、光敏感性、肠胃不适、贫血、黄疸、血尿、中枢神经系统变化。②直肠镜与乙状结肠镜检查，观察用药效果及调整剂量。③尿液检查（每2～3日查尿常规一次），以发现长疗程或高剂量治疗时可能发生的结晶尿。④肝、肾功能的检查。⑤排便次数、感染迹象检查。
8.其他注意事项
①未曾用本药片剂及肠溶片治疗过的患者，建议其在最初几周内逐渐增加剂量。使用肠溶片能降低胃肠道不良反应的发生率。肠溶片不可压碎及掰开服用。②类风湿关节炎的治疗只能用本药肠溶片。根据经验，治疗类风湿关节炎时，临床效果出现在治疗后1～2个月内。建议本药肠溶片与止痛药和（或）非甾体类抗炎药一起服用，至少到本药肠溶片的疗效出现为止。已证实，使用本药肠溶片进行长期治疗是有效的且能被较好地耐受。③服用本药时，尿液可呈橘红色，此为正常现象，不应与血尿混淆。④小剂量长期应用可防止复发，延长其缓解期。⑤当一日用量达到或超过4g，或血药浓度超过50μg／ml时，本药的不良反应或毒性反应增多。⑥本药用于急性溃疡性结肠炎时，临床症状如腹泻等消失后仍需继续用药，只有当内镜检查确定好转后剂量才可降至维持量，若腹泻复发，则应加大剂量至停药前的剂量。⑦接受磺胺药治疗者对维生素K的需要量增加。
9.特殊人群
（1）儿童：因本药可与胆红素竞争在血浆蛋白上的结合部位，而新生儿的乙酰转移酶系统未发育完善，磺胺游离血浓度增高，以致增加了胆红素脑病发生的危险性，因此该类药物在新生儿及2岁以下小儿应禁用。
（2）老人：老年患者应用本药发生严重不良反应的机会增加。如严重皮疹、骨髓抑制和血小板减少等是老年人严重不良反应中常见者。因此老年患者宜避免应用，确有指征时需权衡利弊后决定。
（3）妊娠期妇女：①本药可通过胎盘屏障，动物试验发现有致畸作用，尚缺乏充足的人体研究资料。妊娠期妇女禁用。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为B级。
（4）哺乳期妇女：本药可分泌入乳汁，对葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏的新生儿可引起溶血性贫血，故哺乳期妇女禁用。
特殊疾病状态 ①重症炎性肠病患者：重症炎性肠病患者宜合用肾上腺皮质激素或免疫抑制药硫唑嘌呤，以便及时控制病情。②慢乙酰化者：已定级为慢乙酰化患者因磺胺吡嗪（本药代谢物）的半衰期延长，更易出现不良反应。
【制剂与规格】
柳氮磺吡啶片 ①0.125g。②0.25g。③0.5g。
贮法：遮光，密封保存。
柳氮磺吡啶肠溶片 0.25g。
贮法：遮光，密封保存。
柳氮磺吡啶结肠溶胶囊 0.25g。
贮法：遮光，密封保存。
柳氮磺吡啶栓 0.5g。
贮法：遮光，密封，在30℃以下保存。灌肠用柳氮磺吡啶散