瑞格非尼（Regorafenib）
【商品名】
瑞格非尼。
【药理】
1.药效学
本药为小分子抑制药，对参与正常细胞功能和病理学过程（如肿瘤形成、肿瘤血管生成、肿瘤微环境的维持）的多种与细胞膜结合的激酶和细胞内激酶有抑制作用。在体外生化或细胞试验中（在临床浓度下），本药或其主要的人类活性代谢产物（M－2和M－5）可抑制网织红细胞（RET）、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）－α、PDGFR－β、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1、FGFR2、TIE2、DDR2、Trk2A、Eph2A、RAF－1、BRAF、BRAFV600E、应激活化蛋白激酶（SAPK）2、蛋白酪氨酸激酶（PTK）5、Abl的活性。在大鼠体内的肿瘤模型中，本药显示出抗血管生成活性；在某些小鼠异种移植瘤模型（包括某些人类结肠癌）中，本药可抑制肿瘤生长，并显示出抗肿瘤转移活性。
2.药动学
单次给予晚期实体瘤患者本药160mg，平均血药峰浓度（Cmax）为2.5μg／ml，达峰时间中值为4小时，平均AUC为70.4（μg·h）／ml。稳态平均Cmax为3.9μg／ml，平均AUC为58.3（μg·h）／ml。与口服液相比，片剂的平均相对生物利用度为69%～83%。本药血浆蛋白结合率为99.5%。经CYP 3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A9代谢。稳态时血浆中的主要代谢物为M－2和M－5，两种代谢物在体外的药理活性和稳态浓度与本药相当。M－2和M－5的血浆蛋白结合率分别为99.8%和99.95%。单次口服本药160mg，本药、M－2代谢物、M－5代谢物的平均消除半衰期分别为28小时（范围为14～58小时）、25小时（范围为14～32小时）、51小时（范围为32～70小时）。给予放射标记的本药口服液120mg，12日内约71%（其中47%为原形药物，24%为代谢产物）随粪便排泄，19%（其中17%为葡萄糖醛酸形式）随尿液排泄。
给予轻度肾功能损害者和肾功能正常者本药一次160mg，一日1次，连用21日，未观察到本药、M－2和M－5的平均稳态暴露量有差异。
单剂给予14名肝细胞癌（HCC）伴轻度肝功能损害者、4名HCC伴中度肝功能损害者、10名肝功能正常的实体瘤患者本药100mg，未观察到本药、M－2和M－5的平均暴露量有临床重要意义的差异。
【临床应用】
1.用于治疗先前接受过含氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康的化疗和抗血管内皮生长因子（VEGF）、抗表皮生长因子受体（EGFR）（KRAS野生型）治疗的转移性结直肠癌（CRC）（FDA批准适应证）。
2.用于治疗先前接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部晚期、无法切除或转移性胃肠道间质细胞瘤（GIST）（FDA批准适应证）。
【用法与用量】
成人
·CRC、GIST
·口服给药 一次160mg，一日1次，连用21日，28日为一疗程。持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
·肾功能不全时剂量
轻度肾功能损害［肌酐清除率（Ccr）为60～89ml／min］者无须调整剂量；中度肾功能损害（Ccr为30～59ml／min）者用药的研究资料有限；尚无重度肾功能损害或终末期肾病患者用药的研究资料。
·肝功能不全时剂量
轻度（Child－Pugh分级为A级）或中度肝功能损害（Child－Pugh分级为B级）者无须调整剂量；尚无重度肝功能损害（Child－Pugh分级为C级）者用药的研究资料，故不推荐使用。
·毒性状态时剂量
（1）出现以下情况时，应暂停给药：①复发的或降低剂量后7日内无改善的2级手－足皮肤反应（HFSR）；3级HFSR（暂停给药至少7日）。②症状性2级高血压。③3级或4级不良反应。
（2）出现以下情况时，应减量至120mg：①首次出现2级HFSR，无论持续多长时间。②3级或4级不良反应恢复后。③3级天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，仅在利大于弊时方可恢复给药。
（3）出现以下情况时，应减量至80mg：①给予120mg剂量时2级HFSR复发。②给予120mg剂量时出现的3级或4级不良反应（肝毒性除外）恢复后。
（4）出现以下情况时，应永久停药：①不能耐受80mg剂量。②AST或ALT超过正常值上限（ULN）的20倍。③AST或ALT超过ULN的3倍且胆红素超过ULN的2倍。④减量至120mg后，再次出现AST或ALT超过ULN的5倍。⑤任何4级不良反应，仅在利大于弊时方可恢复给药。
【不良反应】
1.心血管系统
高血压（包括高血压危象）、心肌缺血、心肌梗死。
2.代谢／内分泌系统
低钙血症、低磷血症、低钠血症、低钾血症、甲状腺功能减退、体重减轻。
3.肌肉骨骼系统
肌肉骨骼僵硬。
4.泌尿生殖系统
蛋白尿。
5.免疫系统
上市后有超敏反应的报道。
6.神经系统
头痛。有可逆性后部脑白质病综合征（RPLS）的个案报道。
7.肝脏
AST升高、ALT升高、高胆红素血症、肝衰竭。
8.胃肠道
食欲减退、食物摄入减少、脂肪酶升高、淀粉酶升高、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、黏膜炎、胃肠道瘘、胃肠道穿孔。
9.血液
贫血、淋巴细胞减少、血小板减少、国际标准化比值（INR）升高、出血、中性粒细胞减少。
10.皮肤
HFSR、皮疹、脱发、中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、Stevens－Johnson综合征。
11.其他
虚弱、疲乏、感染、疼痛、发热、发音困难。
【注意事项】
1.特别警示
本药可引起严重甚至致命的肝毒性，用药前和用药期间应监测肝功能。如出现肝毒性，根据其严重程度和持续时间采取适当措施（包括暂停给药、减量和停药）（FDA药品说明书－瑞格非尼片）。
2.用药警示
①使用本药前应充分控制血压。②尚无本药对伤口愈合影响的研究数据。但由于血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制药（如本药）可影响伤口愈合，故择期手术前至少2周应停用本药。手术后根据伤口是否充分愈合决定是否恢复用药。伤口开裂的患者应停药。
3.禁忌证
尚不明确。
4.慎用
尚不明确。
5.不良反应的处理方法
①如出现肝毒性，根据其严重程度和持续时间采取适当措施（包括暂停用药、减量和停药）。②如出现严重或危及生命的出血，应永久停药。③如出现皮肤毒性，根据其严重程度和持续时间选择暂停用药、减量或永久停药。给予支持治疗以缓解症状。④如出现严重或无法控制的高血压，应暂时或永久停药。⑤如出现新发或急性心肌缺血或心肌梗死，应暂停用药。症状完全缓解后，在利大于弊的情况下可重新开始用药。⑥如出现癫痫发作、头痛、视力障碍、意识模糊、心理功能改变，应评估是否为RPLS。如出现RPLS，应停药。⑦如出现胃肠道穿孔或胃肠道瘘，应永久停药。
6.用药前后及用药时应当检查或监测
①用药前应监测肝功能，用药开始后的前2个月内至少每2周监测1次（包括ALT、AST和胆红素），以后根据临床需要至少每月监测1次。对肝功能监测值升高的患者，应每周监测1次，直至缓解至低于ULN的3倍或用药前水平。②开始用药后的前6周应每周监测1次血压，以后根据临床需要，至少每个疗程监测1次。③接受华法林治疗的患者使用本药应密切监测INR。④用药前和用药期间监测全血细胞计数、血清电解质。
7.特殊人群
（1）儿童：18岁以下儿童用药的安全性和有效性尚不明确。
（2）老人：尚未观察到65岁及65岁以上老年患者与年轻患者用药的安全性和有效性存在总体差异。
（3）妊娠期妇女：①根据本药的作用机制，妊娠期妇女用药可导致胎儿损害，但尚无妊娠期妇女用药充分、严格的对照研究资料。②用药期间和用药结束后2个月内应采用有效的避孕措施。③美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为D级。
（4）哺乳期妇女：尚不明确本药或其代谢物是否随人类乳汁排泄，但本药及其代谢物可随大鼠乳汁排泄，故哺乳期妇女应停止哺乳或停药。
【制剂与规格】
瑞格非尼片 40mg。
贮法：25℃（15～30℃）保存。