酯化雌激素（Esterified estrogens）
【商品名】
酯化雌激素。
【药理】
1.药效学
雌激素通过负反馈机制调节脑垂体分泌促性腺激素［黄体生成素（LH）、尿促卵泡素（FSH）］，可减少绝经后妇女以上激素水平的升高。
2.药动学
外源性雌激素与内源性雌激素的分布类似。雌激素在体内广泛分布，通常在性激素靶器官浓度更高。血液中的循环雌激素主要与SHBG和白蛋白结合。
外源性雌激素与内源性雌激素的代谢方式相同。循环雌激素存在代谢相互转化的动态平衡，且主要经肝脏转化。雌二醇可逆的转化为雌酮，两者均可转化为雌三醇（主要尿代谢物）。雌激素还可通过与硫酸盐和葡萄糖醛酸苷在肝脏中结合，胆汁分泌的结合物进入肠道，在肠道中水解随后重吸收进行肠肝循环。绝经后妇女大部分的循环雌激素以硫酸盐结合物形式存在，尤其是雌酮硫酸盐，可作为更具活性雌激素种类的循环池。
雌二醇、雌酮和雌三醇与葡萄糖醛酸苷和硫酸结合物均随尿液排泄。
【临床应用】
1.用于治疗围绝经期引起的中至重度血管舒缩症状（FDA批准适应证）。
2.用于治疗围绝经期引起的中至重度外阴及阴道萎缩症状（FDA批准适应证）。
3.用于治疗女性性腺功能减退（FDA批准适应证）。
4.用于女性卵巢切除（FDA批准适应证）。
5.用于治疗原发性卵巢功能衰竭（FDA批准适应证）。
6.用于男性和女性转移性乳腺癌（仅作症状缓解用）（FDA批准适应证）。
7.用于晚期前列腺癌的姑息治疗（FDA批准适应证）。
【用法与用量】
成人
·中至重度血管舒缩症状
·口服给药 一日1.25mg，短期周期性给药（如用药3周，停药1周）。若过去2个月或2个月以上未行经，可于任意时间开始周期给药；若月经来潮，于出血第5日开始周期给药。
·中至重度外阴及阴道萎缩症状
·口服给药 一日0.3～1.25mg，或更大剂量（取决于患者反应），短期周期性给药（如用药3周，停药1周）。
·女性性腺功能减退
·口服给药 一日2.5～7.5mg，分次口服，连用20日，停药10日。若此周期结束时未出血，应重复以上周期给药。用于促进月经的雌激素治疗周期数取决于子宫内膜的反应变化。若出血发生于停药10日的周期结束前，可开始20日的雌－孕激素周期循环，一日2.5～7.5mg，分次服用，连用20日，并于周期最后5日，加服孕激素。若周期结束前出血，应停止治疗，且于出血第5日重新开始周期循环。
·卵巢切除、原发性卵巢功能衰竭
·口服给药 一日1.25mg，周期性给药。根据症状严重程度及患者反应调整剂量。维持治疗时应将剂量调整至最低有效水平。
·无法手术治疗的男性和绝经后妇女的进展期乳腺癌
·口服给药 推荐剂量为一次10mg，一日3次，长期给药（至少3个月）。
·无法手术治疗的进展期前列腺癌
·口服给药 一次1.25～2.5mg，一日3次，长期给药。可用磷酸酶测定及患者症状的改善判断疗效。
【不良反应】
1.心血管系统
可见血压升高、冠心病、心肌梗死、深浅静脉血栓形成、血栓性静脉炎、雷诺现象。
2.代谢／内分泌系统
①可见乳房压痛、乳房肿大、乳房疼痛、乳头溢液、溢乳、乳腺纤维囊性改变、乳腺癌、体重增加或减少、葡萄糖耐量降低、卟啉病加重、低钙血症、三酰甘油增加、血浆高密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白2胆固醇的亚组分浓度升高、低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。②可见血清其他结合蛋白［如皮质类固醇结合球蛋白（CBG）、性激素结合球蛋白（SHBG）］升高，导致皮质类固醇和性激素的循环总量分别增加。游离激素浓度可能降低。其他血浆蛋白（血管紧张素原／肾素底物、α－1－抗胰蛋白酶、铜蓝蛋白）升高。
3.呼吸系统
可见哮喘恶化、肺栓塞。
4.肌肉骨骼系统
可见关节痛、腿抽筋、骨性关节炎。
5.泌尿生殖系统
可见白带、阴道异常出血、撤退性出血、出血量异常、突破出血、点滴出血、痛经、性欲改变、子宫肌瘤增大、阴道炎（包括阴道念珠菌病）、宫颈分泌量变化、宫颈外翻、卵巢癌、子宫内膜增生、子宫内膜癌、经前期综合征、闭经（治疗期间及治疗后）、膀胱炎样综合征。
6.免疫系统
可见过敏反应、过敏样反应、血管神经性水肿。
7.神经系统
可见头晕、头痛、偏头痛、舞蹈病、脑卒中、痴呆、癫痫恶化。
8.精神
可见抑郁、神经质、易激惹、情绪障碍。
9.肝脏
可见胆汁淤积性黄疸、胆囊疾病发病率升高、肝血管瘤增大。
10.胃肠道
可见恶心、呕吐、腹胀、腹部绞痛、胰腺炎。
11.血液
可见凝血酶原时间加快、部分凝血活酶时间加快、血小板凝聚时间加快、血小板增多；因子Ⅱ、Ⅶ抗原、Ⅷ抗原、Ⅷ凝血活性增加；Ⅸ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅶ－Ⅹ复合物、Ⅱ－Ⅶ－Ⅹ复合物、β－血小板球蛋白增加；抗凝血因子Ⅹa水平降低、抗凝血酶Ⅲ水平及其活性降低、凝血因子Ⅰ水平及其活性增加、纤溶酶原抗原及其活性增加。
12.皮肤
可见黄褐斑或黑斑病（停药后可能持续）、多形性红斑、结节性红斑、皮肤突发出血、毛发缺失、多毛症、皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹。
13.眼
可见视网膜血管栓塞、角膜曲率变陡、角膜接触镜不耐受。
14.其他
可见水肿。
【注意事项】
1.特别警示
①雌激素可增加发生子宫内膜癌的风险，治疗期间应密切监测（FDA药品说明书－酯化雌激素片）。②心血管疾病和痴呆风险：雌激素单用或与孕激素联用均不应用于预防心血管疾病。WHI研究显示，绝经后妇女（50～79岁）使用结合雌激素和醋酸甲羟孕酮联合治疗5年，其发生心肌梗死、脑卒中、浸润性乳腺癌、肺栓塞、深静脉血栓形成的风险增加。③WHIMS研究显示，绝经后妇女（65岁及65岁以上）使用结合雌激素和醋酸甲羟孕酮联合治疗4年，其发生痴呆的风险增加。但尚不明确此发现是否适用于较年轻的绝经后妇女或单用雌激素治疗的妇女。④雌激素单用或与孕激素联用时应根据治疗目标和患者个体风险采取最低有效剂量及最短疗程（FDA药品说明书－酯化雌激素片）。
2.用药警示
①应注意动脉血管疾病的风险因素（如肥胖、高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症）和（或）静脉血栓栓塞的风险因素［如肥胖、静脉血栓栓塞症（VTE）的个人史或家族史、系统性红斑狼疮］。②进行可引起血栓栓塞风险增加的手术前至少4～6周或长期卧床期间应停用雌激素。③绝经后妇女联用雌孕激素可增加发生乳腺癌（且较单用雌激素的妇女风险更大，发病更早）、卵巢癌的风险，长期持续使用雌激素亦可增加发生乳腺癌、卵巢癌的风险。④使用雌激素期间出现腹痛、压痛、腹部肿块或低血容量性休克，应考虑是否出现腹腔出血。⑤未切除子宫的妇女使用雌激素时应联用孕激素，此联合治疗可降低子宫内膜增生（可能为子宫内膜癌先兆）风险，但须密切监测是否出现子宫内膜癌的体征。⑥单用雌激素或与孕激素联用，应根据治疗目标及个体风险采用最低有效剂量及最短疗程，并根据临床情况定期重新评估（如每间隔3～6个月）以确定是否继续治疗。
3.禁忌证
①对本药过敏者。②未确诊的异常生殖器出血者。③已知或疑似雌激素依赖性肿瘤患者。④活动性深静脉血栓、肺栓塞或有以上疾病史者。⑤活动性或新近的（如过去1年内）动脉血栓栓塞性疾病（如脑卒中、心肌梗死）患者。⑥肝功能不全或肝脏疾病患者。⑦妊娠期妇女或怀疑妊娠的妇女（以上均选自国外资料）。
4.慎用
①有使用雌激素或妊娠引起的胆汁淤积性黄疸病史者。②严重低钙血症患者。③糖尿病患者。④卟啉病患者。⑤哮喘患者。⑥系统性红斑狼疮患者。⑦癫痫患者。⑧偏头痛患者。⑨肝血管瘤患者。⑩哺乳期妇女（以上均选自国外资料）。
5.不良反应的处理方法
①若怀疑或发生雌激素相关的心血管事件［如心肌梗死、脑卒中、静脉血栓形成、肺栓塞（静脉血栓栓塞、VTE）］，应立即停药。②若出现未确诊的持续性或反复性异常阴道出血，应采取充分的诊断措施（包括子宫内膜取样）以排除恶性肿瘤。③伴骨转移的乳腺癌患者使用雌激素若出现高钙血症，应停药，并采取适当措施以降低血钙水平。④若出现突发性局部或完全视力丧失、眼球突出、复视、偏头痛，应停药待查。若检查发现视神经盘水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。
6.药物对检验值或诊断的影响
①美替拉酮试验反应减弱。②本药可使TBG水平增多，从而导致蛋白结合碘（PBI）测定时循环总甲状腺激素水平增加，柱层析法或放射免疫分析法测定时四碘甲状腺原氨酸（T4）水平增加，放射免疫分析法测定时三碘甲状腺原氨酸（T3）水平增加。T3树脂摄取减少，表明TBG增多，而游离T3、T4浓度不变。
7.用药前后及用药时应当检查或监测
①使用雌激素期间应定期监测血压。②雌孕激素可使出现异常乳房X线摄片的风险增加，需进一步评估，故妇女应每月进行乳房自查，且每年进行乳房检查（根据患者年龄、风险因素、先前乳房X线检查）。
8.特殊人群
（1）儿童：儿童用药的安全性和有效性尚不明确。
（2）老人：绝经后妇女（65岁及65岁以上）使用结合雌激素和醋酸甲羟孕酮联合治疗4年，其发生痴呆的风险增加。
（3）妊娠期妇女：妊娠期妇女或怀疑妊娠的妇女应禁用本药。
（4）哺乳期妇女：雌激素可随乳汁排泄，并可抑制泌乳，故哺乳期妇女应慎用。
（5）特殊疾病状态：①有使用雌激素或妊娠引起的胆汁淤积性黄疸病史者：肝功能损害者的雌激素代谢不良，故以上患者用药时应谨慎，且若复发，应停药。②胆囊疾病患者：有此类疾病的绝经后妇女使用雌激素后需手术的风险增加2～4倍的报道。③高三酰甘油血症患者：雌激素可使此类患者血浆三酰甘油水平升高，导致胰腺炎及其他并发症。④甲状腺功能减退症患者：此类患者需增加甲状腺激素替代治疗剂量，并监测甲状腺功能，以维持游离甲状腺激素在可接受范围内。⑤可受体液潴留影响的患者（如心肾功能不全者）：雌激素可导致体液潴留，故此类患者使用雌激素时应密切监测。⑥子宫切除后有残余子宫内膜异位症的患者：雌激素可能使子宫内膜异位症恶化，尚有子宫切除后单用雌激素治疗发生残留子宫内膜植入恶变的报道，故此类患者使用雌激素时应考虑联用孕激素。
【制剂与规格】
酯化雌激素片 ①0.3mg。②0.625mg。③1.25mg。④2.5mg。