一、药物方面因素

一、药物方面因素

(一)剂量、剂型与给药途径

药物的剂量是临床用药的一个最基本问题,剂量过小,疗效差甚至无效;剂量过大药

效可能过于剧烈,甚至发生毒性反应,以至中毒死亡的严重医疗事故。临床上药物一般采用常用量或治疗量,但也要因人而异适当调整剂量才能发挥药物的最佳效应。

同一药物剂量相同,若剂型不同,药物的吸收速度、药效产生快慢与强度也不相同。如水溶液、注射液吸收较油剂、混悬剂、固体制剂快,起效迅速,但维持时间较短;从给药途径来看,起效从快到慢一般规律是静脉注射>(快于)吸入>肌内注射>皮下注射>口服>直肠>皮肤(贴皮)。对急症者处理,应选用吸收快的给药途径如静注、吸入等;反之选用其他给药途径,其中,最常见的为口服给药,因使用方便,价格低廉,使用方便,深受欢迎。

近年开发研制的一些新剂型(缓释剂、控释剂等),如硝酸甘油贴剂每天仅贴用一次,作用可维持24小时;子宫内避孕剂每年放置一次,其作用时间可维持1年,在临床颇受患者欢迎。

(二)给药时间与次数

给药时间不同,也可使药物的作用和不良反应产生变化。一般来说,饭前空腹给药,吸收快而充分,药效发生快而好;但是刺激作用较强的药物,为了避免对胃肠黏膜的直接损害,一般采用饭后用药,如解热镇痛抗炎药阿司匹林等。而催眠药则宜在睡前服用,以发挥更好的催眠效应等。

另外,给药时间的周期变化,也会影响药物的作用,如:①氨茶碱早上给药,其血药浓度高于其他给药时段。②上午10时给地高辛,其血药浓度上升速度较慢,但AUC最大;而下午3时给药,其吸收速度加快,峰浓度也高,提示地高辛宜于上午给药,可减少因峰浓度过高引起的毒性反应及保证其药效的持久性。③镇静催眠药,如苯巴比妥对大鼠的毒性作用,因给药时间的不同差异甚大,大鼠腹腔注射苯巴比妥190mg/kg,下午给药动物全部死亡,而午夜11时至凌晨1时给药,则动物全部存活。近年来,研究药物在体内时间活动规律的周期变化,已形成药理学的一门分支学科,即时间药理学(Chronopharmacology)。

一般给药次数是根据病情需要,以及药物的t1/2而定。这也是决定药物给药次数的非常重要的药动学参数。药物t1/2越短的药物,给药次数要相应增加;反之,减少。长期用药还应注意避免积蓄中毒的发生,特别是有肝、肾功能不全时,应注意减少用量或给药次数(延长给药间隔时间),毒性大的药物更应如此。

(三)反复用药

1.耐受性(tolerance)

耐受性指连续用药后出现的疗效逐渐下降,需要加大剂量才能达到原有的效应,称耐受性。但在停药一段时间后,机体又可以恢复原有的敏感性,如镇静催眠药苯巴比妥等。

2.依赖性(dependence)

依赖性是指长期用药后患者对药物产生主观和客观上需要继续用药的现象。如果只是精神上想要再用药,这称为习惯性(habituation),即使停药也不会对机体形成危害。有些称为麻醉药品的药物,在用药时会产生欣快感(euphoria),停药后会出现严重的生理功能紊乱,称为成瘾性(addiction)。如海洛因、吗啡、可卡因等,这些毒品或药品的滥用,不仅对用药者危害极大,而且对社会危害也很大。另外,巴比妥类、苯丙胺类等也被列入国际管制的成瘾性精神药物范围内。因此,必须要加强对这些麻醉药品和毒品的严格管制。由于习惯性与成瘾性都有主观需要继续用药,故统称为依赖性,依赖性又可分为:

①精神依赖性(psychic dependence):用药后产生了欣快满足感,为了再次体验这种感受,患者对药品产生长久、无法控制的强烈欲望,从而不择手段反复用药。

②身体依赖性(生理依赖性,physiological dependence):机体要靠反复使用麻醉药品来维持其正常功能和生命活动,即产生了身体依赖性。当突然停药,机体各系统功能则产生严重紊乱,导致戒断症状(abstinence syndrome)的发生。

3.耐药性(抗药性,resistance)

耐药性是指病原体、寄生虫和肿瘤细胞等对化疗药物敏感性降低,使药物的疗效下降甚至无效的现象。主要是由于病原体等通过基因变异而产生,此时再加大药物剂量才可能有效,或改用其他有效药物。所以,临床用药时,要特别注意防止耐药性的发生与传播。

4.药物的相互作用

临床上常会有两种或两种以上药物联合应用的情况存在,然而联合用药有可能使药效增强或降低,毒性也有可能加大或降低。合理的联合用药则应以提高疗效和/或降低不良反应为基本原则。为了合理联合用药,必须熟悉药物之间的相互作用规律,包括药动学和药效学方面的相互作用。

(1)药动学的相互作用:

①吸收:胃肠推动药能加速口服药物的吸收速度,如西沙必利能增加安定药和乙醇的吸收;而抑制胃肠排空药,如各种M受体阻断药能延缓药物的吸收。另外多种药物同用可能通过其他途径使药效发生改变,如在缺铁性贫血患者中,应用维生素C,有助于食物和铁制剂中的铁吸收,提高药物疗效;而四环素与Fe2+、Ca2+等重金属离子同时服用,则可因络合反应而影响吸收,降低疗效,都应避免合用。

②血浆蛋白结合:药物进入血循后,与血浆蛋白发生可逆性结合,是药物在体内分布的重要环节。许多疾病如肝病、肾病、营养不良等均可在不同程度上降低药物与血浆蛋白的结合,尤其是蛋白结合率高者,血药游离浓度大增,易引起药物毒性反应。这就要注意相关疾病的治疗和营养补充,同时要酌情减小用药剂量,以确保安全有效用药。同时,肝肾功能不全患者亦应酌情减少药物用量。

③肝脏生物转化:肝药酶诱导药如苯巴比妥、利福平、酒和香烟等通过诱导肝药酶加速在肝脏生物转化药物的消除,使药效降低。而肝药酶抑制药如氯霉素、异烟肼等则相反,能减慢在肝脏生物转化药物的消除,而使药效增强,甚至产生中毒反应。临床上应及时调整药物剂量,以达到最佳疗效状态。

④排泄:肾是药物排泄的最重要的器官。尿液pH高低能改变弱酸性或弱碱性药物的解离度,从而影响药物的排泄速度。如弱酸性药物镇静催眠药苯巴比妥过量中毒时,碱化尿液可提高药物的解离度,减少药物在肾小管中的重吸收,加快药物的排出而解毒。

(2)药效学的相互作用:药效学的相互作用的结果分成三种情况:其一,作用性质相同两药合用的效应大于两药单独效应的代数和,称之为增强作用(potentiation)。其二,作用性质相同两药合用的效应等于或接近两药分别产生效应之和,称之为相加作用。其三,作用性质相反两药合用的效应小于单独一种药物的效应,称之为拮抗作用(antagonism)。根据作用机制不同,药效学的相互作用又可有以下几种方式:

①生理性协同与拮抗:即在原发生理作用机制上的相互作用。如饮酒可加重镇静催眠药的中枢抑制作用;抗凝血药与抗血小板聚集药阿司匹林可能导致出血反应。而浓茶或咖啡则可减轻镇静催眠药的中枢抑制作用。

②受体水平的协同与拮抗:指当作用于相同受体的两种药物同时应用时,可能发生协同或拮抗。如β-受体阻断药与肾上腺素合用可能导致高血压危象等,而组胺与苯海拉明等抗组胺药合用,能降低组胺的反应。

③其他:如三环类抗抑郁药可因抑制NA的再摄取,可增强肾上腺素及其拟似药的药理作用,引起血压升高等不良反应;还可因抑制中枢NA的再摄取,而减弱可乐定和甲基多巴等药物的中枢性降压作用。

(3)配伍禁忌:药物在体外配伍可能直接发生物理性或化学性的相互作用而影响药物疗效或毒性反应,尤其是在静脉滴注时最易发生。临床上要努力避免这些现象的发生,在静脉滴注时尤其应注意配伍禁忌。